Соликва раствор для инъекций по 100 ЕД/мл+33 мкг/мл в шприц-ручке по 3 мл, 3 шт.

действующее вещество: инсулин гларгин, ликсисенатид;

1 мл раствора для инъекций содержит 100 единиц инсулина гларгина и 33 мкг ликсисенатида;

1 шприц-ручка содержит 3 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 300 Ед. инсулина гларгина и 100 мкг ликсисенатида;

1 деление дозировки соответствует 1 Ед. инсулина гларгина и 0,33 мкг ликсисенатида;

другие составляющие: глицерин (85 %); метионин; метакрезол; цинка хлорид; кислота хлористоводородная, концентрированная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете, инсулины и аналоги длительного действия для инъекционного введения.

Код ATХ: A10AE54.

Механизм деяния. Соликва - это комбинация двух действующих веществ с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии, а именно инсулина гларгина (аналог базального инсулина, главной целью которого является контроль уровней глюкозы в плазме крови натощак) и ликсисенатида (агонист рецепторов к ГПП-1, главной которого есть контроль постпрандиальных уровней глюкозы).

Инсулин гларгин. Важнейшим действием инсулина, включая инсулин гларгин, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции ее захвата периферическими тканями, в частности, скелетными мышцами и жировой тканью, а также угнетения образования глюкозы в печени. Инсулин ингибирует липолиз и протеолиз, а также стимулирует синтез белков.

Ликсисенатид. Ликсисенатид является агонистом рецепторов к глюкагонообразному пептиду-1 (ГПП-1). Рецепторы к ГПП-1 являются мишенью природного ГПП-1 – эндогенного гормона инкретина, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина p-клетками и подавляет секрецию глюкагона a-клетками поджелудочной железы.

Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина при повышении уровней глюкозы в крови, не влияя на секрецию инсулина при нормогликемии, что ограничивает риск возникновения гипогликемии. Параллельно подавляемая секреция глюкагона сохраняется и возникновение гипогликемии спасательный механизм в виде секреции глюкагона сохраняется.

Постпрандиальное введение ликсисенатида также замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость абсорбции и поступления в систему кровообращения глюкозы, содержащейся в пище.

Комбинация инсулина гларгина и ликсисенатида не влияет на фармакодинамику инсулина гларгина. Влияние комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида на фармакодинамику ликсисенатида не изучалось в рамках исследований 1 фазы.

Учитывая относительно постоянный профиль «концентрация/время» инсулина гларгина в течение 24 часов без выраженных пиков при его применении отдельно, профиль «скорость утилизации глюкозы/время» был сходен при применении комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида.

Период действия инсулинов, в том числе препарата Соликва, может отличаться у разных лиц и даже быть разным у одного и того же человека.

Инсулин гларгин. По результатам клинических исследований с применением инсулина гларгина (100 ед/мл) сахароснижающий эффект на молярной основе (т.е. при применении одинаковых доз) инсулина гларгина при его введении является примерно таким же, как человеческого инсулина.

Ликсисенатид. По результатам 28-дневного плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа применения ликсисенатида в дозе 5-20 мкг приводило к статистически значимому снижению постпрандиальных уровней глюкозы после завтрака, обеда и ужина.

Опустошение желудка. После употребления стандартной меченой исследуемой пищи в рамках вышеуказанного исследования было подтверждено, что ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. Эффект замедления опорожнения желудка поддерживался до завершения исследования.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность препарата Соликва по контролю гликемии оценивались в трех рандомизированных клинических исследованиях среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

• Добавление к метформину (у пациентов, не получавших инсулин).
• Переход от базального инсулина.
• Переход от агониста рецепторов ГПП-1.
• В каждом из исследований по активному контролю лечения лекарственным средством Соликва приводило к клинически и статистически значимому улучшению уровней гликированного гемоглобина (НЬАИс).

Достижение низших уровней НЬАИс и достижение более значительного снижения уровней НЬАИс не приводило к увеличению частоты возникновения гипогликемии при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией инсулином гларгином (см. раздел «Побочные реакции»).

В рамках клинического исследования с добавлением препарата к метформину лечение начиналось с 10 разделений дозирования (10 единиц инсулина гларгина и 5 мкг ликсисенатида). В рамках клинического исследования с переходом от базального инсулина начальная доза составляла 20 разделений дозирования (20 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) или 30 разделений дозировки (30 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ликсисенатида) (см. , в зависимости от предварительной дозировки инсулина. В обоих исследованиях титрование дозировки осуществлялось один раз в неделю, учитывая уровни глюкозы в плазме крови натощак, которые определялись самостоятельно.

Добавление к метформину (у пациентов, не получавших инсулин)

Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения пероральным противодиабетическим препаратом не отмечалось надежного контроля заболевания. Всего в рамках открытого, 30-недельного исследования с активным контролем было рандомизировано 1170 пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности и безопасности препарата Соликва по сравнению с отдельными компонентами – инсулином гларгином (100 ед/мл) и ликсисенатидом (20 мкг).

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, получавшие лечение метформином в виде монотерапии или метформином в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом, которым мог быть препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2 -4), и у которых не отмечалось надлежащего контроля заболевания на фоне данного лечения (уровни НЬАИс колебались в пределах от 7,5 до 10,0% у пациентов, ранее получавших метформин в виде монотерапии, и в пределах от 7,0 % до 9,0% у пациентов, ранее получавших лечение метформином в комбинации с другим пероральным ироидиабсическим препаратом, были включены во вводный период в течение 4 недель.

В течение этой вводной фазы осуществлялась оптимизация лечения метформином, а прием других пероральных противодиабетических препаратов прекращался. В конце вступительного периода пациенты, у которых продолжался отмечаться ненадлежащий контроль заболевания (уровни НЬАИс колебались в пределах от 7 до 10%), были рандомизированы в группы, получавшие препарат Соликва, инсулин гларгин или ликсисенатид. Из 1479 пациентов, которые были включены во вводную фазу исследования. 1170 г. были рандомизированы. Главными причинами, не позволяющими включить пациентов в рандомизационную фазу исследования, были уровни глюкозы в плазме крови натощак > 13,9 ммоль/л и уровни НЬАИс <7% или > 10% в конце вводной фазы исследования.

Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: Средний возраст составлял 58,4 года, при этом возраст большинства пациентов (57,1%) составлял от 50 до 64 лет. 50,6% пациентов были мужчинами. Средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составил 31,7 кг/м2. при этом у 63,4% пациентов 1МТ составляло > 30 кг/м2. Средняя продолжительность сахарного диабета составила около 9 лет.

Метформин был обязательной фоновой терапией, а 58% пациентов получали на скрининге также другой пероральный противодиабетический препарат, которым у 54% пациентов был препарат сульфонилмочевины.

На неделе 30 лечение Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней НЬАИс (р-значение <0,0001) по сравнению с отдельными компонентами. По результатам предварительно определенного анализа этой первичной конечной точки отмеченные различия согласовывались по отношению к исходным уровням НЬАИс (< 8% или >8%) или пероральному противодиабетическому лечению на исходном уровне (метформин в виде монотерапии или метформин в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом).

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице и на изображении.

Результаты клинического исследования с добавлением препарата 7 к метформину на Неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

* - Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней

** - Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после еды минус уровень глюкозы перед едой

Средние уровни НЬАИс (%) на визитах в течение 30 недель лечения

У пациентов группы препарата Соликва отмечено статистически значимое большее снижение среднего профиля уровней глюкозы в плазме крови, определявшихся самостоятельно на 7 часовых точках, от исходного уровня до 30 недель (-3,35 ммоль/л) по сравнению с пациентами группы инсулина гларгина (-2 ,66 ммоль/л, отличие -0,69 ммоль/л и с пациентами группы ликсисенатида (-1,95 ммоль/л; отличие -1,40 ммоль/л) (р < 0.0001 для обоих сравнений). На всех временных точках на Неделе 30 средние уровни глюкозы в плазме крови были ниже в группе препарата Соликва по сравнению как с группой инсулина гларгина, так и с группой ликсисенатида, за исключением только уровней глюкозы перед завтраком, которые были сходными в группе лекарственного средства. группе инсулина гларгина.

Переход от базального инсулина

Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения базальным инсулином не отмечалось надлежащего контроля заболевания

В общей сложности 736 пациентов с сахарным диабетом 2 типа приняли участие в рандомизоговом, 30-недельном, с активным контролем, открытом, с 2 группами лечения, в параллельных группах, многоцентровом исследовании с оценкой эффективности и безопасности препарата Соликва по сравнению с инсулином гларгином (100 ед. ).

Скринированные пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали лечение базальным инсулином в течение по меньшей мере 6 месяцев в стабильной суточной дозе от 15 до 40 МЕ в виде монотерапии или в комбинации с одним или двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформин, препарат сульфонилмочевины, глини2 ингибитор ДНИ 1-4), при этом уровни НЬАИс у них составляли от 7,5% до 10% (средний уровень НЬАИс па скринингу составлял 8,5%), а уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли <10,0 ммоль/л. или <11,1 ммоль/л, в зависимости от предварительного противодиабетического лечения.

После скрининга пациенты, определенные пригодными для участия в исследовании (п = 1018), включались в 6-недельную вводную фазу, в течение которой пациенты продолжали получать инсулин гларгин или были переведены на лечение инсулином гларгином в случае, если они получали другой базальный инсулин; при этом титрование/стабилизация дозы инсулина на фоне продолжения терапии метформином (если он принимался до этого). Лечение любыми другими пероральными противодиабетическими препаратами было прекращено.

После завершения вводного периода пациенты, у которых уровни НЬАИс составляли от 7 до 10%, уровни глюкозы в плазме крови натощак <7,77 ммоль/л, а суточная доза инсулина гларгина составляла от 20 до 50 единиц, были рандомизированы в группу препарата Соликва. (n=367) или в группу инсулина гларгина (n=369).

Характеристики популяции данных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были следующими: Средний возраст составлял 60 лет, при этом возраст большинства пациентов (56,3%) составлял от 50 до 64 лет, 53,3% пациентов были женского пола. Средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составил 31,1 кг/м2, при этом у 57,3% пациентов ИМТ составил > 30 кг/м2. Средняя продолжительность сахарного диабета составляла примерно 12 лет, а средняя продолжительность предварительного лечения базальным инсулином – примерно 3 года. На скрининге 64,4% пациентов в качестве базального инсулина получали инсулин гларгин, а 95% получали по меньшей мере один пероральный противодиабетический препарат.

На Неделе 30 лечение препаратом Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней НЬАИс (р-значение <0,0001) по сравнению с инсулином гларгином.

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице и на изображении.

Результаты клинического исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения базальным инсулином, на Неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

* - Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней

** - Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после еды минус уровень глюкозы перед едой

Средние уровни НЬАИс (%) на визитах в течение 30 недель лечения

 

Клиническое исследование среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения игонисгпом рецепторов ГПП-1 не отмечалось надлежащего контроля заболевания.

Эффективность и безопасность препарата Суликва по сравнению с неизменным предварительным лечением агонистом рецепторов ГПП-1 были изучены в 26-недельном рандомизированном открытом исследовании. В исследовании принимало участие 514 пациентов с т в крови диабетом 2 типа, у которых не отмечалось надлежащего контроля (уровень НЬАИс от 7% до 9% включительно) заболевания, и получавших лечение лираглутидом или эксенатидом в течение не менее 4 месяцев или дулаглутидом, албиглутидом или эксенатидом с пролонгированным высвобождением в течение не менее 6 месяцев (все препараты вводились в максимально переносимой дозе) и метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном, ингибитором натрий-глюкозного котранспортера-2 или с обоими. Отобранные пациенты были рандомизированы либо для приема препарата Соликва, либо для продолжения приема предыдущего агониста рецепторов ГПП-1 в дополнение к предварительному пероральному противодиабетическому лечению.

На скрининге 59,7% субъектов получали агонист рецепторов ГПП-1 один или дважды в день, а 40,3% получали агонист рецепторов ГПП-1 раз в неделю. В ходе скрининга 6,6% субъектов получали пиоглитазон, а 10,1% — ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в комбинации с метформином. Характеристики популяции исследования были следующие: средний возраст составил 59,6 лет. 52,5% субъектов были мужчины. Средняя продолжительность диабета составляла 11 лет, средняя продолжительность предварительного лечения агонистами рецепторов ГПП-1 составляла 1.9 года, средний ИМТ составил примерно 32,9 кг/м2, средняя рЖКФ составила 87.3 мл/мин/1,73 м2 и 90,7% пациентов имели рЖКФ >60 мл/мин.

На Неделе 26 лечение препаратом Соликва приводило к статистически значимому улучшению уровней НЬАИс (р<0,0001). Предварительно определенный анализ подтипа агониста рецепторов ГПП-1 (один/два раза в день или еженедельно), использованного во время скрининга, показал, что изменение НЬАИс на неделе 26 было аналогичным каждой подгруппе и согласуется с первичным анализом для всей популяции. Средняя суточная доза Соликва на Неделе 26 составляла 43,5 делений дозирования.

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице и на изображении.

Результаты клинического исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения агонистами рецепторов ГПП-1 на Неделе 26 (популяция пациентов, получивших лечение)

* - Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы перед приемом пищи

Средние уровни НЬАИс (%) на визитах в течение 26 недель лечения

Одновременное применение препарата Соликва с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ингибиторы НЗКТГ-2)

Одновременное применение препарата Соликва с ингибиторами НЗКТГ-2 подтверждается анализом подгрупп из трех рандомизированных клинических исследований фазы 3 (119 пациентов, получавших комбинацию инсулина гларгина/ликсисенатида с фиксированным соотношением, также получали ингибиторы НЗКТГ-2).

Одно исследование, проведенное в Европе и Северной Америке, включало в себя данные 26 пациентов (10,1%), одновременно получавших комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением, метформин и ингибиторы НЗКТГ-2. Еще два исследования фазы 3 из специализированной японской программы клинического развития, выполненные на пациентах, не достигших достаточного контроля гликемии на пероральных противодиабетических препаратах, предоставили данные по 59 пациентам (22,7%) и 34 пациентам (21,1%), соответственно, одновременно получали ингибиторы НЗКТГ-2 и комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением.

Данные 3 исследований показывают, что начало применения препарата Соликва у пациентов с недостаточным контролем лечением, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, приводит к более значительному улучшению уровней НЬАИс по сравнению с препаратами сравнения. У пациентов, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, не было повышенного риска гипогликемии и значимых различий в общем профиле безопасности по сравнению с теми, кто не получал ингибиторы НЗКТГ-2.

Исследование с изучением влияния на сердечно-сосудистые события

Безопасность инсулина гларгина и ликсисенатида по отношению к сердечно-сосудистым событиям изучалась в рамках клинических исследований ORIGIN и ELIXA соответственно. Отдельное исследование с изучением влияния препарата Соликва на сердечно-сосудистые события не проводилось.

Инсулин гларгин. Исследование снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений при инициальном применении инсулина гларгина (исследование ORIGIN) было открытым рандомизированным исследованием, в которое было включено 12 537 пациентов и в рамках которого сравнивалось лечение препаратом Лантус со стандартным лечением и момент первого возникновения серьезного нежелательного явления. -СудиЦпо'Г системы, в Серьезное нежелательное явление со стороны сердечно-сосудистой системы включало смерть вследствие- сердечно-сосудистого события, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составила 6,2 года. Частота серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках исследования ORIGIN была сходной между группой, получавшей препарат Лантус, и группой, получавшей стандартное лечение (отношение рисков [95% ДИ] относительно серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы: 1,02 [0,94; 1,11]).

Ликсисенатид. Исследование EL1XA было рандомизированным, двойно-слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в рамках которого проводилась оценка сердечно-сосудистых осложнений при лечении ликсисенатидом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (п = 6068) после недавно перенесенного острого коронарного синдрома. Первичной комбинированной конечной точкой эффективности было время до первого возникновения любого из следующих нежелательных явлений: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составляла 25,8 и 25,7 месяцев в группе ликсисенатида и в группе плацебо соответственно.

Частота первичной конечной точки была сходна между группой ликсисенатида (13,4%) и группой плацебо (13,2%): отношение рисков для ликсисенатида по сравнению с плацебо составляло 1,017 с ассоциированным 2-сторонним 95% доверительным интервалом (ДИ6) от 0.

Абсорбція. Співвідношення інсулін гларгін/ліксисенатид суттєво не впливає на фармакокінетику інсуліну гларгіну та ліксисенатиду в препараті Соліква.

Після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу інсулін гларгін не демонстрував вираженого піка. Експозиція інсуліну гларгіну після введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид становила 86−88 % від експозиції, яка відзначалась при окремих одночасних ін’єкціях інсуліну гларгіну та ліксисенатиду. Така відмінність не вважається клінічно значущою.

Після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу медіана t_max ліксисенатиду знаходилась в діапазоні від 2,5 до 3,0 години. AUC була порівнянною, тоді як відзначалось незначне зниження C_max ліксисенатиду на 22−34 % порівняно з C_max, яка відзначалась при окремих одночасних ін’єкціях інсуліну гларгіну та ліксисенатиду; проте малоймовірно, що таке зниження може бути клінічно значущим.

Клінічно значущі відмінності в швидкості абсорбції ліксисенатиду при його застосуванні як монотерапії шляхом підшкірного введення в ділянку живота, дельтоподібного м’яза або стегна відсутні.

Розподіл. Ліксисенатид характеризується низьким (55 %) рівнем зв’язування з білками плазми людини. Передбачуваний об’єм розподілу ліксисенатиду після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид (незв’язаний об’єм розподілу, Vz/F) становить приблизно 100 л. Передбачуваний об’єм розподілу інсуліну гларгіну після підшкірного введення комбінації інсулін гларгін/ліксисенатид (об’єм розподілу в рівноважному стані, Vss/F) становить приблизно 1700 л.

Біотрансформація та елімінація. Результати дослідження метаболізму в пацієнтів з цукровим діабетом, які отримували інсулін гларгін як монотерапію, свідчать про те, що інсулін гларгін швидко метаболізується на рівні карбоксильного кінця В-ланцюга з утворенням двох активних метаболітів – M1 (21A-гліцин-інсулін) та M2 (21A-гліцин-дез-30B-треонін-інсулін). У плазмі крові головною циркулюючою сполукою є метаболіт М1. Фармакокінетичні та фармакодинамічні дані свідчать про те, що ефект підшкірної ін’єкції інсуліну гларгіну головним чином залежить від експозиції метаболіту М1.

Як і всі пептиди, ліксисенатид виводиться шляхом клубочкової фільтрації з подальшою канальцевою реабсорбцією та подальшим метаболічним розщепленням до менших пептидів та амінокислот, які знову включаються в білковий метаболізм. Після багатократного введення у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу середній термінальний час напіввиведення становив приблизно 3 години, а середній уявний кліренс (CL/F) становив приблизно 35 л/год.

Особливі популяції пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок. У пацієнтів з легким (кліренс креатиніну, розрахований за формулою Кокрофта − Голта, 60−90 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30−60 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну 15−30 мл/хв) порушенням функції нирок AUC ліксисенатиду зростала на 46 %, 51 % та 87 % відповідно.

Застосування інсуліну гларгіну пацієнтам з порушенням функції нирок не досліджувалось. Однак у пацієнтів з порушенням функції нирок потреба в інсуліні може бути зменшена внаслідок зниження метаболізму інсуліну.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Оскільки ліксисенатид виводиться головним чином нирками, за участю пацієнтів з гострою або хронічною печінковою недостатністю жодних фармакокінетичних досліджень не проводилось. Впливу порушення функції печінки на фармакокінетику ліксисенатиду не передбачається.

Застосування інсуліну гларгіну пацієнтам з цукровим діабетом та з порушенням функції печінки не досліджувалось. У пацієнтів з порушенням функції печінки потреба в інсуліні може бути зменшена у зв’язку зі зниженням здатності до глюконеогенезу та зниженням метаболізму інсуліну.

Вік, расова приналежність, стать та маса тіла пацієнта

Інсулін гларгін. Вплив віку, расової приналежності та статі пацієнта на фармакокінетику інсуліну гларгіну не вивчався. За результатами аналізу підгруп, сформованих за віком, расовою приналежністю та статтю, в рамках контрольованих клінічних досліджень серед дорослих пацієнтів, які отримували інсулін гларгін (100 од/мл), жодних відмінностей стосовно безпеки та ефективності застосування інсуліну гларгіну виявлено не було.

Ліксисенатид. Вік пацієнта не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду. В рамках дослідження фармакокінетики за участю осіб похилого віку без цукрового діабету введення ліксисенатиду в дозі 20 мкг призводило до середнього підвищення AUC ліксисенатиду на 29 % (11 учасників дослідження були віком від 65 до 74 років і 7 учасників дослідження – віком ≥75 років) порівняно з 18 особами віком від 18 до 45 років, що, ймовірно, пов’язано зі зниженням функції нирок у осіб похилого віку.

Етнічна приналежність пацієнта не зумовлює клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду, про що свідчать результати фармакокінетичних досліджень, проведених з участю представників європейської, японської та китайської національності.

Стать пацієнта не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику ліксисенатиду.

Маса тіла пацієнта не має клінічно значущого впливу на AUC ліксисенатиду.

Імуногенність. За наявності антитіл до ліксисенатиду його експозиція та варіабельність його експозиції суттєво підвищуються незалежно від рівня дозування.

Доклінічні дані з безпеки

Жодних досліджень на тваринах із застосуванням комбінації інсуліну гларгіну та ліксисенатиду для оцінки токсичності при багатократному введенні, канцерогенезу, генотоксичності чи токсичного впливу на репродуктивну систему не проводилось.

Інсулін гларгін. Доклінічні дані, отримані у стандартних дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності при багатократному введенні, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та токсичного впливу на репродуктивну систему, свідчать про відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини при застосуванні інсуліну гларгіну.

Ліксисенатид. В рамках 2-річних досліджень канцерогенності при підшкірному введенні препарату у щурів та мишей спостерігалися нелетальні С-клітинні пухлини щитоподібної залози, які були розцінені як такі, що зумовлені негенотоксичним механізмом, опосередкованим рецепторами ГПП-1, до якого гризуни особливо чутливі. C-клітинна гіперплазія та аденома спостерігались у щурів на фоні застосування всіх досліджуваних доз, а максимальну дозу, при якій не відзначались небажані ефекти, визначити не вдалось. У мишей ці ефекти виникали при експозиції, що у 9,3 раза перевищувала експозицію в людей при застосуванні терапевтичних доз препарату. У мишей не спостерігалось С-клітинних карцином, а у щурів вони виникали при експозиції, що приблизно у 900 разів перевищувала експозицію у людей при застосуванні терапевтичних доз.

В рамках 2-річного дослідження канцерогенності при підшкірному введенні препарату у мишей відзначено 3 випадки аденокарциноми ендометрію зі статистично значущим підвищенням частоти цього захворювання в групі застосування середніх доз препарату, які зумовлювали експозицію, що перевищувала експозицію в людей у 97 разів. Жодних ефектів, пов’язаних із застосуванням препарату, відзначено не було.

Результати досліджень на тваринах не свідчать про будь-який безпосередній шкідливий вплив препарату на фертильність самців та самок щурів. У собак, яким вводився ліксисенатид, спостерігались оборотні порушення в яєчках та придатках яєчок. У здорових чоловіків не відзначено жодного впливу препарату на сперматогенез, пов’язаного із застосуванням препарату.

У дослідженнях впливу препарату на внутрішньоутробний розвиток у щурів на фоні всіх досліджуваних доз ліксисенатиду (при експозиції, що у 5 разів перевищувала експозицію в людей) та у кролів при введенні високих доз препарату (при експозиції, що у 32 рази перевищувала експозицію в людей) спостерігались вади розвитку, сповільнення росту плода, затримка осифікації та побічні ефекти з боку скелета. В обох моделях досліджуваних тварин відзначалась незначна токсична дія на материнський організм, що проявлялась зменшенням споживання їжі та зниженням маси тіла. Спостерігалося сповільнення росту новонароджених щурят-самців, які піддавались дії високих доз ліксисенатиду впродовж пізнього гестаційного періоду та під час грудного вигодовування, та невелике збільшення їх смертності.

Для лечения взрослых пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения контроля гликемии как дополнение к диете и упражнениям в дополнение к метформину с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа или без них. (Результаты исследований влияния на контроль гликемии и исследованные группы пациентов см. в разделах «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Никаких исследований по изучению взаимодействия лекарственного средства Соликва с другими лекарственными средствами не проводилось. Приведенная ниже информация основана на результатах исследований, проведенных с отдельными компонентами препарата.

Фармакодинамические взаимодействия. Есть ряд веществ, влияющих на метаболизм глюкозы, в связи с чем их применение может приводить к необходимости коррекции дозировки лекарственного средства Соликва.

К веществам, которые могут усиливать сахароснижающий эффект и увеличивать предрасположенность к возникновению гипогликемии, относятся противодиабетические лекарственные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), пентокси.

К веществам, которые могут ослаблять сахароснижающий эффект, относятся кортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, эстрогены и прогестины, производные фенотиазина, соматропина. симпатомиметики (например эпинефрин (адреналин), сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, атипичные антипсихотические лекарственные средства (например, клозапин и оланзапин) и ингибиторы протеаз.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития или алкоголь могут как усугублять, так и ослаблять сахароснижающий эффект инсулина. Пентамидин может вызвать гипогликемию, после которой иногда может развиться гипергликемия.

Кроме того, под действием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы. клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической коитррегуляции могут ослабевать или совсем исчезать.

Фармакокинстические взаимодействия. Ликсисенатид является пептидом и не стабилизируется с участием цитохрома Р450. По результатам исследований в условиях in vitro ликсисенатид не влиял на активность изучаемых изоферментов цитохрома Р450 и транспортеров человека.

Ни о каких фармакокинетическом взаимодействии инсулина гларгина неизвестно.

Воздействие опорожнения желудка на пероральные лекарственные средства. Замедление опорожнения желудка, вызванное применением ликсисенатида. может уменьшать скорость абсорбции принимаемых перорально лекарственных средств. За пациентами, получающими лекарственные средства, имеющие узкий терапевтический индекс или требующие тщательного клинического мониторинга, должно осуществляться тщательное наблюдение, особенно в начале лечения ликсисенатидом. Эти лекарственные средства должны приниматься в стандартном порядке в отношении приема ликсисенатида. Если такие лекарственные средства должны приниматься с пищей, то пациентам следует рекомендовать по возможности принимать их с приемом пищи, когда не выполняется введение ликсисенатида.

Что касается пероральных лекарственных средств, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, например антибиотиков, то пациентам следует рекомендовать принимать такие лекарственные средства по крайней мере за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Кишечнорастворимые лекарственные формы, содержащие вещества, чувствительные к расщеплению в желудке, должны приниматься за 1 ч до или через 4 ч после инъекции ликсисенатида.

Парацетамол. Парацетамол использовался в качестве модели лекарственного средства для оценки влияния ликсисенатида на опорожнение желудка. После однократного приема парацетамола в дозе 1000 мг AUC и ti/д парацетамола оставались неизменными независимо от времени приема препарата (до или после инъекции ликсисенатида). При применении препарата через 1 ч или через 4 ч после введения 10 мкг ликсисенатида Стах парацетамола уменьшалась на 29% и 31% соответственно, а медиана tmax увеличивалась на 2,0 и 1,75 часа соответственно. Прогнозируется, что при введении ликсисенатида в поддерживающей дозе 20 мкг будет наблюдаться еще большее увеличение tmax и снижение Стах парацетамола. При приеме парацетамола за 1 ч до введения ликсисенатида Стах и ​​tmax парацетамола не изменялись.

Учитывая приведенные результаты, необходимость в коррекции дозировки парацетамола отсутствует, но удлинение tmax, которое наблюдалось, когда парацетамол принимался через 1-4 часа после введения ликсисенатида, следует учитывать, когда для эффективности необходимо быстрое начало действия.

Пероральные контрацептивы. Однократный прием перорального контрацептива (этинилэстрадиола 0.03 мг/левоноргестрела 0,15 мг) за 1 час до или через 11 часов после введения 10 мкг ликсисенатида не влиял на Сmax, AUC, tl/2 и tmax этинилэстондиолу.

Прием перорального контрацептива через 1 час или через 4 часа после введения ликсисенатида не влиял на AUC и ti/2 этинилэстрадиола и левоноргестрела, хотя Сmax этинилэстрадиола снижалась на 52% и 39% соответственно, Сmax левоноргестрела tmax увеличивалась на 1-3 часа. Такое понижение Сmax имеет ограниченную клиническую значимость и необходимость в коррекции дозировки пероральных контрацептивов отсутствует.

Аторвастатин. При сопутствующем применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и аторвастатина в дозе 40 мг, принимавшихся утром в течение 6 дней, экспозиция аторвастатина не изменялась, в то время как Сmax снижалась на 31%, а tmax удлинялся на 3,25 часа.

Такого увеличения tmax не наблюдалось, если аторвастатин принимался вечером; а ликсисенатид вводился утром, но AUC и Сmax аторвастатина при этом увеличивались на 27% и 66% соответственно.

Эти изменения не клинически значимы, поэтому необходимости в коррекции дозировки аторвастатина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет.

Варфирин и другие производные кумарина. При одновременном применении варфарина в дозе 25 мг и многократном введении ликсисснатида в дозе 20 мкг не отмечалось никакого влияния на AUC или МНВ (международное нормализованное отношение), в то время как Стах снижался на 19%, а tmax удлинялся на 7 часов.

Учитывая эти данные, необходимости в коррекции дозировки варфарина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет; тем не менее, в начале и при завершении лечения ликсисенатидом у пациентов, принимающих варфарин и/или другие производные кумарина, рекомендуется проводить частый мониторинг МНО.

Дигоксин. При сопутствующем применении ликсисснатида в дозе 20 мкг и дигоксина в дозе 0,25 мг в равновесном состоянии AUC дигоксина не изменялась. При этом tmax дигоксина увеличился на 1,5 часа, а Сmax уменьшилось на 26%.

Учитывая эти данные, необходимости в коррекции дозировки дигоксина при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет.

Рамиприл. При сопутствующем применении ликсисснатида в дозе 20 мкг и рамиприла в дозе 5 мг в течение 6 дней AUC рамиприла увеличилась на 21%, в то время как Сmax уменьшилась на 63%. При этом AUC и Стах активного метаболита (рамиприлата) не изменялись. Значение tmax рамиприла и рамиприлата увеличилось примерно на 2,5 часа.

Учитывая эти данные, необходимости в коррекции дозировки рамиприла при его сопутствующем применении с ликсисенатидом нет.

Препарат Соликва не должен применяться у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

Гипогликемия была нежелательной реакцией, о которой сообщалось чаще всего при лечении препаратом Соликва (см. раздел «Побочные реакции»). Гипогликемия может возникать, если доза Соликва выше, чем необходима.

Факторы, которые повышают предрасположенность к гипогликемии, требуют особенно тщательного мониторинга и могут приводить к необходимости в коррекции дозировки препарата. К таким факторам относятся следующие:

• смена участка инъекции;
• увеличение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов) необычная, чрезмерная или длительная физическая нагрузка;
• сопутствующее заболевание (например, сопровождающееся рвотой, диареей) неадекватный прием пищи;
• пропуск приема пищи;
• употребление алкоголя;
• некоторые некомпенсированные эндокринные расстройства (например, гипотиреоз и недостаточность передней доли гипофиза или коры надпочечников);
• одновременное применение других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении ликсисенатида и/или инсулина в сочетании с препаратами сульфонилмочевины может повышаться риск возникновения гипогликемии, в связи с чем препарат Соликва не должен применяться в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.

Дозировка препарата Соликва должна подбираться индивидуально с учетом клинического ответа, а его титрование осуществляется в соответствии с потребностью пациента в инсулине (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов к глюкагонообразному пептиду-1 (GLP-1) ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о небольшом количестве случаев острого панкреатита на фоне применения ликсисенатида, хотя наличие причинно-следственной связи с приемом препарата не было установлено. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита, таких как постоянная сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит применение препарата Соликва необходимо прекратить; если острый панкреатит подтверждается, ликсисснатид назначать больше нельзя. У пациентов с наличием панкреатита в анамнезе следует соблюдать осторожность при назначении препарата.

Тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта

Применение агонистов рецепторов GLP-1 может быть ассоциировано с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Применение препарата Соликва не исследовалось у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая тяжелый гастропарез, поэтому применение лекарственного средства Соликва у таких пациентов не рекомендуется.

Тяжелое нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при терминальной стадии заболевания почек отсутствует. Применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и при терминальной стадии заболевания не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика. Фармакокинетика»).

Одновременное применение других лекарственных средств

Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции принимаемых перорально лекарственных средств. Препарат Соликва должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих лекарственные средства, для которых необходима быстрая абсорбция в желудочно-кишечном тракте, требующих тщательного клинического мониторинга или имеющих узкий терапевтический индекс. Конкретные рекомендации по приему таких лекарственных средств приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Дегидратация

Пациентам, получающим препарат Соликва, необходимо сообщать о потенциальном риске дегидратации, связанном с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, и у таких пациентов должны приниматься меры по предотвращению гиповолемии.

Образование антител

Применение Соликва может приводить к образованию антител к инсулину гларгина и/или ликсисенатиду. В редких случаях наличие таких антител может обусловливать необходимость в коррекции дозировки препарата Соликва с целью устранения склонности к развитию гипер- или гипогликемии.

Избегание ошибок в применении лекарственного средства

Пациенты должны быть проинструктированы относительно необходимости обязательной проверки маркировки шприц-ручки перед каждой инъекцией во избежание случайной путаницы между двумя разными дозировками препарата Соликва и путаницы с другими инъекционными противодиабетическими лекарственными средствами.

Во избежание ошибок в дозировке и потенциальной передозировке ни пациенты, ни медицинские работники никогда не должны использовать шприц для забора лекарственного средства из картриджа шприц-ручки.

Ситуации, при которых применение лекарственного средства не исследовалось

Использование препарата Соликва не исследовалось в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), препаратами сульфонилмочевины. глинидами и пиоглитазоном.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, то есть можно считать, что оно практически не содержит натрия.

Это лекарственное средство содержит метакрезол, который может вызвать аллергические реакции.

Препарат Соликва не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции могут нарушаться вследствие гипогликемии или гипергликемии или, например, вследствие зрительных расстройств. Это может быть опасно в ситуациях, когда эти качества особенно важны (например, при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами).

Пациентам необходимо посоветовать принимать необходимые меры предосторожности во избежание гипогликемии при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами. Это особенно важно для тех пациентов, у которых первые признаки развития гипогликемии слабо выражены или вообще отсутствуют, а также для тех больных, у которых часто возникает гипогликемия. Необходимо тщательно взвешивать, следует ли садиться за руль или работать с другими механизмами в таком состоянии.

Препарат Соликва не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции.

Беременность. Нет клинического опыта применения препарата Соликва беременными женщинами. Не существует клинических данных, полученных в ходе контролируемых клинических исследований относительно применения препарата Соликва, инсулина гларгина или ликсисенатида в период беременности. Большой объем данных по применению инсулина гларгина беременными женщинами (более 1000 случаев беременности) указывает на то, что инсулин гларгин не имеет специфических нежелательных влияний на течение беременности, а также не вызывает ни пороков развития у плода/новорожденного, ни токсического воздействия на него. Исследования на лабораторных животных не выявили признаков влияния инсулина гларгина на репродуктивную систему.

Нет данных о применении ликсисенатида беременным женщинам. Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии токсического воздействия ликсисенатида на репродуктивную систему (см. раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности»).

Соликва не следует применять во время беременности. Если пациентка планирует беременность или уже наступила беременность, лечение препаратом Соликва необходимо прекратить.

Кормление грудью. Неизвестно, инсулин гларгин или ликсисенатид экскретируется в грудное молоко у человека. Препарат Соликва не следует применять при кормлении грудью.

Репродуктивная функция. Исследования на лабораторных животных не выявили непосредственного вредного влияния ликсисенатида или инсулина гларгина на репродуктивную функцию.

Препарат Соликва доступен в двух типах шприц-ручек с разными опциями дозировки, а именно шприц-ручка Соликва (10-40) и шприц-ручка Соликва (30-60) соответственно. Различие между дозировками шприц-ручек связано с их диапазонами дозировки.

• Соликва 100 Ед./мл + 50 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке – диапазон дозировки составляет 10-40 единиц инсулина гларгина в комбинации с 5-20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соликва (10-40))
• Соликва 100 Ед./мл + 33 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке – диапазон дозировки составляет 30-60 единиц инсулина гларгина в комбинации с 10-20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соликва (30-60))

Во избежание ошибок в применении препарата врач, который его назначает, должен убедиться, что в рецепте указана правильная дозировка и диапазон разделений дозировки шприц-ручки.

Дозировка

Дозировка должна подбираться индивидуально с учетом индивидуального ответа больного, а его титрование осуществляется в соответствии с потребностью пациента в инсулине. Дозировка ликсисенатида повышается или снижается вместе с дозировкой инсулина гларгина и зависит от того, какая шприц-ручка используется.

Начальная дозировка. Терапию базальным инсулином или агонистом рецепторов глюкагонообразного пептида-1 (ГПП-1) или пероральным сахароснижающим лекарственным средством, за исключением метформина и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, перед началом применения препарата Соликва.

Начальная доза препарата Соликва определяется на основании предварительного противодиабетического лечения, при этом рекомендуемая начальная доза ликсисенатида не должна превышать 10 мкг:

 

Безопасность и эффективность препарата Соликва для лечения детей (до 18 лет) не установлены. Данные на этот счет отсутствуют.

При введении большей дозы Соликвы, чем требовалось, могут возникнуть нежелательные реакции в виде гипогликемии и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта.

Эпизоды гипогликемии легкой степени, как правило, могут быть устранены пероральным приемом углеводов. Может возникнуть необходимость в коррекции дозировки лекарственного средства и внесении изменений в режим питания или физической активности.

Более тяжелые эпизоды гипогликемии, сопровождающиеся комой, судорогами или неврологическими нарушениями, требуют внутримышечного/подкожного введения глюкагона или внутривенного введения концентрированного раствора глюкозы. Поскольку гипогликемия может возникнуть повторно даже после очевидного улучшения клинического состояния пациента, необходимыми мерами могут быть длительный прием углеводов и наблюдение за состоянием пациента.

При возникновении нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта следует начать соответствующую поддерживающую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами, отмечаемыми у пациента.

Побочными реакциями, о которых наиболее часто сообщалось при лечении препаратом Соликва, были гипогликемия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (см. ниже раздел «Описание отдельных нежелательных реакций»).

Побочные реакции, связанные с применением препарата, которые наблюдались во время клинических исследований, приводятся ниже по категориям «Система-Орган-Класс» в порядке уменьшения частоты возникновения (очень часто: > 1/10: часто: от > 1/100 до < 1/10; нечасто: от > 1/1000 до < 1/100; редко: от > 1/10 000 до < 1/1000; .

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия. В следующей таблице приведены данные о частоте задокументированной симптоматической гипогликемии (< 3.9 ммоль/л) и тяжелой гипогликемии при применении Соликвы и препарата сравнения.

Побочные реакции в виде документированной симптоматической гипогликемии или тяжелой гипогликемии

** Тяжелая симптоматическая гипогликемия определялась как явление, требующее помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) были побочными реакциями, о которых часто сообщалось в период лечения. У пациентов, получавших лечение препаратом Соликва, частота связанной тошноты, диареи и рвоты составила 8,4%, 2,2% и 2,2% соответственно. Побочные реакции в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта были преимущественно легкой степени и носили транзиторный характер.

Со стороны иммунной системы. Об аллергических реакциях (крапивница), возможно связанных с применением препарата Соликва, было сообщено у 0,3% пациентов. О случаях генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, сообщалось при послерегистрационном применении инсулина гларгина и ликсисенатида.

Иммуногенность. Применение Соликва может приводить к образованию антител к инсулину гларгина и/или ликсисенатиду.

частота случаев образования антител к инсулину гларгина составляла 21,0% и 26,2%. Приблизительно у 93% пациентов отмечалась перекрестная реактивность антител к инсулину гларгина по отношению к человеческому инсулину. Частота образования антител к ликсисенатиду составила примерно 43%. Ни статус антител к инсулину гларгина, ни статус антител к ликсисенатиду не оказывали клинически значимого влияния на безопасность или эффективность препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Липодистрофия и кожный амилоидоз могут возникать в месте инъекции инсулинов и приводить к задержке абсорбции инсулина из него. Постоянное изменение места инъекции в пределах одного участка тела может помочь уменьшить или предотвратить эти реакции.

Реакции в месте инъекции. У некоторых пациентов (1,7%), получавших терапию, включавшую введение инсулина, в том числе препарата Соликва, отмечались покраснение, местное опухание и зуд в месте инъекции.

Частота сердечных сокращений. При применении агонистов рецепторов к GLP-1 сообщалось об увеличении частоты сердечных сокращений; Транзиторное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось также и в рамках некоторых исследований применения ликсисенатида. По результатам всех исследований препарата Соликва не приводило к увеличению средней частоты сердечных сокращений.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях в Государственный экспертный центр Минздрава Украины.

3 года.

Срок годности после первого использования шприц-ручки: 28 дней.

Хранить в недоступном для детей месте.

Шприц-ручки, не находящиеся в использовании:

Хранить в холодильнике (при температуре +2 - +8 °С).

Не замораживать и не допускать контакта с морозильным отделением или накопителями холода.

Хранить шприц-ручку в наружной картонной упаковке с целью защиты от света.

По 3 мл в картридже, встроенном в одноразовую шприц-ручку; по 3 шприц-ручки в картонной коробке. Иглы в упаковку не включены.

По рецепту.

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

Индустрипарк Хехст-Брюнингштрассе 50, H500, H590, Н600, H750, Н785, Н790, H821, Франкфурт-на-Майне, Гессен, 65926, Германия.