Рамитон А капсулы по 10 мг/10 мг, 30 шт.

действующие вещества: ramipril, amlodipine;

1 капсула содержит 10 мг рамиприла и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,868 мг амлодипина бесилата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кальция гидрофосфат безводный; крахмал кукурузный прежелатинизированный; крахмал кукурузный прежелатинизированный низкой влажности; натрия крахмалгликолят (тип А); натрия стеарилфумарат; железа оксид красный (Е 172); титана диоксид (Е 171); желатин.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, размер № 1; крышка: непрозрачная, коричневого цвета; корпус: непрозрачный, белого цвета; содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

Комбинированные лекарственные средства ингибиторов АПФ. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция. Рамиприл и Амлодипин. Код АТХ C09BB07.

Механизм действия рамиприла.

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент, кининаза II). В плазме крови и тканях этот энзим катализирует превращение ангиотензина и в активную вазоконстрикторную субстанцию ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и угнетение распада брадикинина приводят к вазодилатации.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат способствует уменьшению секреции альдостерона. Средний показатель ответа на монотерапию ингибиторами АПФ был ниже у чернокожих пациентов (африканцев) с артериальной гипертензией (как правило, с низким уровнем ренина), чем у белокожих пациентов.

Фармакодинамическое действие.

Применение Рамиприла вызывает выраженное снижение периферического сопротивления артерий. В целом существенных изменений почечного плазмотока и скорости клубочковой фильтрации не наблюдалось. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению уровня ад в горизонтальном и вертикальном положении без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало антигипертензивного действия однократной дозы рамиприла наступает через 1-2 часа после перорального применения лекарственного средства. Максимальный эффект после однократного приема обычно достигается через 3-6 часов после перорального применения. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.

Максимальный антигипертензивный эффект при длительном лечении рамиприлом проявляется через 3-4 недели. Показано, что антигипертензивный эффект при длительной терапии удерживается в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема Рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному рикошетному повышению артериального давления.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, которые дополнительно к стандартной терапии получали Рамиприл. В этом исследовании принимали участие пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботичного сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, которые имели по крайней мере еще один дополнительный фактор риска (документально подтверждена микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или курение).

Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта при применении как отдельно, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Исследование HOPE: основные результаты

Педиатрическая популяция.

В процессе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73% из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6-16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения в них плазменных концентраций рамиприлата, которые отвечают диапазона доз для взрослых 1,25 мг; 5 мг и 20 мг из расчета по массе тела. Через 4 недели было обнаружено, что Рамиприл неэффективен относительно конечной точки – снижение систолического артериального давления, однако он снижает диастолическое давление при применении самой высокой дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в процессе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены лекарственного средства и в котором приняли участие 218 педиатрических пациентов в возрасте 6-16 лет (у 75% из которых была первичная артериальная гипертензия). В процессе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетная повышение как диастолического, так и систолического артериального давления, однако оно не было статистически значимым для возвращения давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625–2,5 мг), средние дозы (2,5–10 мг) или высокие дозы (5-20 мг)] из расчета по массе тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не проявлял линейного дозозависимого эффекта.

Механизм действия амлодипина.

Амлодипин угнетает трансмембранный поток ионов кальция в клетках сердца и гладких мышцах сосудов (медленный блокатор кальциевых канальцев или антагонист ионов кальция).

Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксационным влиянием амлодипина на гладкие мышцы сосудов, что способствует снижению системного периферического сосудистого сопротивления.

Точный механизм, с помощью которого Амлодипин устраняет стенокардию, до конца не выяснен, но он может иметь следующие два действия:

1) амлодипин расширяет периферические артериолы, снижая таким образом общее периферическое сопротивление (после нагрузки). Поскольку он не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление миокардом энергии и потребность в кислороде будет уменьшаться;

2) благодаря описанному механизму действия Амлодипин увеличивает поступление кислорода к миокарду даже в случае спазма коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Фармакодинамические свойства.

У больных артериальной гипертензией разовая доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов в положении как лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой артериальной гипотензии.

У больных стенокардией применение амлодипина 1 раз в сутки продлевает общее время возможной физической нагрузки, задерживает начало приступа стенокардии и увеличивает время до существенного угнетения сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает потребность в таблетках глицерилтринитрата.

Амлодипин не проявляет никакого неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови, поэтому он пригоден для лечения больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

В долговременном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью классов III и IV по классификации NYHA без клинических симптомов или объективных результатов, свидетельствующих об ишемической болезни, получающих стабильные дозы ингибиторов АПФ, наперстянки и диуретиков, амлодипин не влиял на общую сердечно-сосудистую смертность. В этой же популяции амлодипин ассоциировался с увеличением сообщений об отеке легких.

Лечение для предупреждения сердечного приступа (ALLHAT)

Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности «Исследование антигипертензивного и гиполипидемического терапии предупреждения сердечного приступа» (ALLHAT) для сравнения новых методов лечения: амлодипин 2,5−10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл 10-40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии в терапии тиазидным диуретиком хлорталидоном 12,5−25 мг/сутки при легкой и умеренной гипертензии.

Всего 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем 4,9 года. У пациентов был по крайней мере один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца (ИБС), в частности предыдущий инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до зачисления) или документально подтвержденные другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (в целом 51,5 %), сахарный диабет 2-го типа (36,1 %), липопротеины высокой плотности < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9 %), текущее курение сигарет (21,9 %).

Первичной конечной точкой была ИБС с летальным исходом или нефатальный инфаркт миокарда. Не было существенной разницы в первичной конечной точке между терапией амлодипином и терапией хлорталидоном: отношение рисков (ор) составило 0,98, 95 % ДИ (0,90−1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (компонент составленной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % против 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ [1,25−1,52] р < 0,001). Однако существенной разницы в смертности по всем причинам между терапией амлодипином и терапией хлорталидоном не было. ВР 0,96, 95% Ди [0,89−1,02] p = 0,20.

Педиатрическое население (в возрасте от 6 лет)

В исследовании, в котором принимали участие 268 детей в возрасте 6-17 лет с преимущественно вторичной гипертензией, сравнение дозы 2,5 мг и 5,0 мг амлодипина с плацебо показало, что обе дозы снижали систолическое артериальное давление значительно больше, чем плацебо. Разница между двумя дозами не была статистически значимой.

Долгосрочные эффекты амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучались. Долгосрочная эффективность терапии амлодипином в детском возрасте для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во взрослом возрасте также не установлено.

Рамиприл.

Абсорбция.

После перорального приема рамиприл быстро абсорбируется из пищеварительного тракта, максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая выведение Рамиприла с мочой, степень абсорбции составляет по крайней мере 56%, и на него существенно не влияет наличие пищи в пищеварительном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единого активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 часа после приема рамиприла. Равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови в условиях применения обычных доз (1 раз в сутки) достигается на 4 день лечения.

Распределение.

Связывание Рамиприла с белками крови составляет примерно 73 %, а рамиприлата – 56 %.

Метаболизм.

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение.

Экскреция метаболитов осуществляется преимущественно почками.

Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови происходит за несколько фаз. Благодаря мощному насыщающему связыванию с АПФ и медленной диссоциации из энзима рамиприлат характеризуется пролонгированной терминальной фазой элиминации при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема многократных доз рамиприла эффективный период полувыведения рамиприлата составляет 13-17 часов после приема дозы 5-10 мг и дольше после приема более низких доз 1,25–2,5 мг. Разница обусловлена насыщающей способностью энзима связываться с рамиприлатом.

После приема однократной пероральной дозы рамиприл и его метаболит не выявлялись в грудном молоке. Однако эффект многократных доз неизвестен.

Пациенты с нарушением функции почек.

Почечная экскреция рамиприлата снижена у пациентов с нарушенной функцией почек, а почечный клиренс рамиприлата пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедлен, что обусловлено сниженной активностью печеночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов повышены. Однако максимальная концентрация рамиприлата в этих пациентов не отличались от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Кормление грудью.

После перорального применения однократной дозы 10 мг рамиприла его уровень в грудном молоке не определялось. Однако эффект при многократном применении неизвестен.

Педиатрическая популяция.

Фармакокинетический профиль рамиприла исследовался у 30 пациентов педиатрической популяции с артериальной гипертензией, возраст которых составлял 2-16 лет, а масса тела > 10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг Рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался до рамиприлата. Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигалась через 2-3 часа. Клиренс рамиприлата в значительной степени коррелировал с логарифмом массы тела (p < 0,01), а также с дозой препарата (p < 0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямопропорционально возрасту детей в каждой группе дозирования. При применении дозы 0,05 мг / кг у детей было достигнуто уровней экспозиции, которые были сопоставимы с экспозицией у взрослых при применении дозы 5 мг Рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, которые были выше, чем при применении максимальной рекомендуемой дозы 10 мг/сутки у взрослых.

Амлодипин.

Абсорбция.

После приема внутрь амлодипин почти полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 6-12 часов после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность лекарственного средства. Абсолютная биодоступность составляет 64-80 %.

Распределение.

Объем распределения составляет 21 л/кг массы тела. Равновесная концентрация в плазме крови (5-15 нг / мл) достигается в течение 7-8 дней применения лекарственного средства. В исследованиях ИП vitro было обнаружено, что примерно 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение.

Амлодипин активно метаболизируется в печени (почти 90 %) до неактивных производных пиридина.

10 % исходного соединения и 60 % неактивных метаболитов выводится с мочой, 20-25 % – с фекалиями.

Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 35-50 ч с учетом приема лекарственного средства 1 раз в сутки.

Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг массы тела (для пациентов с массой тела 60 кг – 25 л/ч). У больных пожилого возраста-19 л / час.

Применение лицам пожилого возраста.

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови, одинаковое как у пациентов пожилого возраста, так и у молодых пациентов. У людей пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и периода полувыведения. Было зарегистрировано увеличение AUC и периода полувыведения лекарственного средства у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции почек.

Амлодипин интенсивно метаболизируется в неактивные метаболиты. 10 % от исходного соединения выводится в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек. Этих пациентов можно лечить с помощью обычной дозы амлодипина. Амлодипин не поддается диализу.

Пациенты с нарушением функции печени.

Информация о применении амлодипина пациентам с нарушением функции печени очень ограничена. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению продолжительности периода полураспада и к увеличению AUC примерно на 40-60 %.

Педиатрическая популяция.

Исследование фармакокинетики проводили с участием 74 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 12 до 17 лет (также 34 пациента в возрасте от 6 до 12 лет и 28 пациентов в возрасте от 13 до 17 лет), которые получали Амлодипин в дозах 1,25–20 мг в сутки за 1 или за 2 приема. Обычно клиренс при пероральном применении (CL / F) у детей в возрасте от 6 до 12 лет и у подростков в возрасте от 13 до 17 лет составлял 22,5 и 27,4 л/час соответственно для мальчиков и 16,4 и 21,3 л/час соответственно для девочек. Наблюдается значительная вариабельность экспозиции у разных пациентов. Информация о пациентах в возрасте до 6 лет ограничена.

Лечение артериальной гипертензии у взрослых пациентов, артериальное давление которых должным образом контролируется рамиприлом и амлодипином, которые назначаются одновременно в той же дозе, что и в комбинации.

Повышенная чувствительность к Рамиприла, амлодипина, производных дигидропиридинов, ингибиторов АПФ (ангиотензинпревращающий фермент) или к любому вспомогательному веществу.

Противопоказания, связанные с применением Рамиприла:

• ангионевротический отек (наследственный, идиопатический или вследствие предшествующего применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II) в анамнезе;
• одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий " и "фармакодинамика");
• одновременное применение с сакубитрилом / валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Цилазаприл не следует начинать принимать раньше чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила / валсартана (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий "и раздел " особенности применения"»;
• экстракорпоральное лечение, которое приводит к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»;
• выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии в одной функционирующей почке;
• артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния;
• II и III триместры беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Противопоказания, связанные с применением амлодипина:

• выраженная артериальная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный шок);
• сужение выходного отдела левого желудочка (например, выраженный стеноз устья аорты);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Рамиприл.

Противопоказаны комбинации.

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с определенными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловыми), а также аферез липопротеинов низкой плотности с декстран сульфатом, из-за повышенного риска тяжелых анафилактоидных реакций. Если требуется такое лечение, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом / валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы "противопоказания»и "особенности применения"). Лечение цилазаприлом следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом / валсартаном не следует начинать раньше чем через 36 часов после последней дозы цилазаприла (см. разделы "противопоказания»и "особенности применения").

Применять с осторожностью.

Двойная блокада РААС: данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (среди которых развитие острой почечной недостаточности) по сравнению с применением только одного средства, влияет на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «фармакологические свойства»).

Ингибиторы mTOR или вилдаглиптин: наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ, рацекадотрилом и ингибиторы mTOR (например, темисиролимус, Эверолимус, Сиролимус) или вилдаглиптин. Осторожно следует применять в начале терапии.

Калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители соли, содержащие калий: хотя калий в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, которые получают цилазаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Следует также быть осторожным при одновременном применении цилазаприла с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм, как известно, действует как калийсберегающий диуретик Амилорид. Поэтому комбинация цилазаприла с вышеупомянутыми препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин: гиперкалиемия может возникнуть во время одновременного применения ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин: во время одновременного применения ингибиторов АПФ с гепарином может наблюдаться гиперкалиемия. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, увеличивающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина ІІ, триметоприм, такролимус, циклоспорин): может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови.

Триметоприм и комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом): у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ и триметоприм, и комбинации фиксированных доз с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом), наблюдалась повышенная частота развития гиперкалиемии. Известно, что у некоторых пациентов, получающих цилазаприл, может наблюдаться гиперкалиемия. Следует также быть осторожным при одновременном применении цилазаприлу с другими лекарственным средствами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм, как известно, действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Поэтому комбинация цилазаприла с вышеупомянутыми препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие средства, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, этанол, баклофен, альфузосин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): возможно усиление риска артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшать антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется контроль артериального давления.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменять количество клеток крови: повышенная вероятность гематологических реакций.

Соли лития: ингибиторы АПФ могут уменьшать экскрецию лития, и поэтому может повышаться его токсичность. Рекомендуется контроль уровня лития в крови.

Антидиабетические средства, включая инсулин: возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ацетилсалициловая кислота: возможно снижение антигипертензивного эффекта Рамиприла. Поэтому совместное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек и увеличения уровня калия в крови.

Ингибиторы неприлизина (НЭП): сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ (таких как рамиприл) и ингибиторов НЭП (таких как рацекадотрил).

Амлодипин.

Амлодипин безопасен при сочетанном применении с тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, нитроглицерином, который применялся сублингвально, НПВС, антибиотиками и пероральными гипогликемическими средствами.

Влияние других лекарственных средств на Амлодипин:
Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 мощной или умеренной действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значимому повышению экспозиции амлодипина, что также может привести к повышению риска возникновения гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.
Индукторы CYP3A4: при одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может отличаться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и учитывать регулирования дозы во время и после одновременного приема лекарств, особенно в случае применения с сильными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, препараты зверобоя).


Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или с грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта лекарственного средства.

Клинические исследования взаимодействия показали, что циметидин, алюминий/магний (антацид) и силденафил не влияли на фармакокинетику амлодипина.

Такролимус. При одновременном введении лекарственного средства с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в крови.

Для того чтобы избежать токсичности такролимуса, назначение амлодипина пациенту, который принимает такролимус, требует мониторинга уровней такролимуса в крови и корректировать его дозировку в случае необходимости.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающего). Ингибиторы mTOR, такие как Сиролимус, темсиролимус и Эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Дантролен (инфузии). У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, что ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства.

Амлодипин может усиливать эффект других антигипертензивных лекарственных средств.

Клинические исследования взаимодействия не показали влияния амлодипина на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола, варфарина или циклоспорина. Амлодипин не влияет на лабораторные показатели.

Циклоспорин. Никаких исследований взаимодействия циклоспорина с амлодипином не проводилось у здоровых добровольцев или других популяциях, за исключением пациентов после трансплантации почки, где наблюдалось увеличение переменной остаточной концентрации циклоспорина (в среднем 0-40 %). Следует учитывать необходимость мониторинга уровня циклоспорина у пациентов с трансплантатом почки, получающих амлодипин; при необходимости следует рассмотреть возможность уменьшения дозы циклоспорина.

Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. У пациентов, получающих Кларитромицин с амлодипином, возможен повышенный риск гипотонии. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при одновременном применении амлодипина с кларитромицином.

Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к росту экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением симвастатина отдельно. Для пациентов, принимающих амлодипин, доза симвастатина должна быть ограничена до 20 мг в сутки.

Рекомендуется применять лекарственное средство с осторожностью у пациентов, которые одновременно принимают диуретики, поскольку возможна потеря объема и/или количество соли. Следует контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови.

Рамиприл.

Двойная блокада РААС. Имеются доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в частности развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «фармакодинамика»).

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходима, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при условии частого контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Особые категории пациентов.

Беременность. Ингибиторы АПФ не следует применять во время беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым, пациентам, планирующим беременность, следует перейти на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При диагностировании беременности следует немедленно прекратить прием ингибиторов АПФ и при необходимости начать лечение альтернативными лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты с высоким риском развития артериальной гипотензии.

Пациенты со значительным повышением активности РААС. У пациентов со значительным повышением активности РААС риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшение функции почек вследствие угнетения АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Существенного повышения активности РААС, которое требует медицинского надзора, в частности постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;
- с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
– с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например со стенозом аортального или митрального клапана);
– с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
- у которых имеется или может развиться недостаток жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики);
– с циррозом печени и/или асцитом;
– которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением лекарственных средств, вызывающих артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов до начала лечения (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить относительно риска возникновения перегрузки объемом).

Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

Пациенты с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения требуется тщательное медицинское наблюдение.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Хирургическое вмешательство.

Если это возможно, то лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль функции почек.

Функцию почек нужно оценивать до и во время проведения лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль нужен за пациентами с нарушением функции почек (см. раздел «способ применения и дозы»). Есть риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Ангионевротический отек.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития ангионевротического отека прием лекарственного средства следует прекратить. Нужно немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение не менее 12-24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Рамиприл, наблюдался ангионевротический отек кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом / валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Лечение сакубитрилом / валсартаном не следует начинать раньше чем через 36 часов после последней дозы цилазаприла. Лечение цилазаприлом не следует начинать раньше чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила / валсартана (см. разделы "противопоказания»и" взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску отека Квинке (например, отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует быть осторожными при применении рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

У пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы mTOR (например, сиролимус, еверолимус, темсиролимус), может быть повышен риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации.

При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием рамиприла.

Гиперкалиемия.

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, которые принимают соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови (например, гепарин, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеупомянутых лекарственных средств считается целесообразным, то рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Калий в сыворотке крови.

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они ингибируют высвобождение альдостерона. Эффект обычно не является значительным у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушениями функции почек и/или у пациентов, которые принимают добавки калия (включая заменители соли), калийсберегающие диуретики, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, особенно антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может возникнуть гиперкалиемия. Пациентам, которые получают ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипонатриемия.

У некоторых пациентов, принимающих рамиприл, наблюдался синдром нарушения секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз.

Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдали редко. Также сообщали об угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения за пациентами с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут повлечь изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Этнические различия.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие Рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Кашель.

При применении ингибиторов АПФ сообщали о возникновении кашля. Характерно, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Амлодипин.

Безопасность и эффективность применения амлодипина для купирования гипертонического криза не установлены.

Пациенты с сердечной недостаточностью.

Пациенты с сердечной недостаточностью нуждаются в особом подходе. В долговременном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота случаев отека легких была выше в группе, которая лечилась амлодипином, чем в группе плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут увеличить риск будущих сердечно-сосудистых событий и смертности.

Применение пациентам с нарушением функции печени.

У больных с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина увеличивается, однако рекомендаций по дозировке лекарственного средства пока нет. Поэтому применение амлодипина следует начинать с нижнего уровня диапазона дозирования и следует соблюдать осторожность как при начальном лечении, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный контроль.

Применение пациентам пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Этой категории пациентов следует применять обычные дозы лекарственного средства. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функции почек. Амлодипин не удаляется путем диализа.

Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средство содержит натрий, поэтому пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия, следует быть осторожными во время его применения.

Возможно незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушить способность сосредоточиться и реагировать, поэтому это может повлиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эти побочные реакции наблюдались в начале лечения или при переходе с других лекарственных средств. После приема первой дозы или при увеличении дозы не рекомендуется управлять автотранспортом и работать с другими механизмами в течение нескольких часов. Рекомендуется быть осторожными, особенно в начале терапии.

Беременность.

Рамиприл.

Не рекомендуется применять ингибиторы АПФ в течение первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано в течение II и III триместра беременности (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности не были убедительными; однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, необходимо перейти на альтернативное антигипертензивное лекарственное средство, которое имеет установленный профиль безопасности для применения в период беременности. Если установлена беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяют во II триместре беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа плода. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на наличие артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Амлодипин.

Безопасность применения амлодипина во время беременности у человека не установлена.

В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении в высоких дозах.

Применение в период беременности рекомендуется только тогда, когда нет более безопасной альтернативы и когда сама болезнь несет больший риск для матери и плода.

Несмотря на вышеприведенную информацию, не рекомендуется применять это лекарственное средство в i триместре беременности и противопоказано во II и III триместрах беременности.

Кормление грудью.

Рамиприл.

Поскольку нет достаточной информации по применению рамиприла в период кормления грудью, его не рекомендуют применять и отдают предпочтение альтернативным средствам лечения, особенно в случае, когда кормят грудью новорожденного или преждевременно родившегося ребенка.

Амлодипин.

Амлодипин проникает в грудное молоко. Доля материнской дозы, которую получает младенец, оценивали в диапазоне 3-7 %, максимально 15 %. Эффект амлодипина на младенца неизвестен.

Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии амлодипином должно быть принято с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы применения амлодипина для матери.

Несмотря на вышеприведенную информацию, это лекарственное средство не рекомендуется применять во время кормления грудью. Решение о продлении/прекращении грудного вскармливания или продолжении/прекращении терапии необходимо принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии амлодипином для матери.

Фертильность. Были сообщения об обратимых биохимических изменениях в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов. Достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность нет. В одном исследовании на крысах выявлено неблагоприятное воздействие на фертильность мужчин.

Лекарственное средство показано пациентам, артериальное давление которых должным образом контролируется отдельно назначаемыми монокомпонентными лекарственными средствами в тех дозах, которые рекомендованы для фиксированной комбинации.

Рекомендуемая начальная суточная доза - 1 капсула.

Лекарственное средство следует принимать ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время, независимо от употребления пищи.

Не следует разжевывать или измельчать капсулу.

Фиксированная комбинация не подходит для начальной терапии артериальной гипертензии.

В случае необходимости дозу лекарственного средства можно изменить или индивидуально титровать компоненты свободной комбинации.

Суточную дозу можно повысить до максимальной – 10 мг/10 мг (1 капсула по 10 мг/10 мг 1 раз в сутки).

Взрослые.

Пациентам, которые лечатся диуретиками, следует соблюдать осторожность, поскольку у этих пациентов может происходить чрезмерное выведение жидкости и/или хлорида натрия из организма. Функция почек и уровень калия в сыворотке крови должны быть под контролем.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с нарушением функции печени лечение рамиприлом следует начинать только под строгим наблюдением врача.

Максимальная суточная доза должна составлять 2,5 мг рамиприла, поэтому данное лекарственное средство не применяют пациентам с нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Оптимальная начальная и поддерживающая доза для больных с почечной недостаточностью должна быть скорректирована индивидуально путем отдельного титрования дозы рамиприла и амлодипина.

Суточную дозу рамиприла для пациентов с почечной недостаточностью следует рассчитывать на основе показателей клиренса креатинина:

– если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, нет необходимости корректировать начальную дозу (2,5 мг в сутки); максимальная суточная доза составляет 10 мг;
– если клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин, необходимости в коррекции начальной дозы (2,5 мг в сутки) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг;
– если клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг в сутки, а максимальная суточная доза – 5 мг;
– для пациентов с артериальной гипертензией, находящихся на гемодиализе:

• при гемодиализе рамиприл выводится незначительно;
• начальная доза составляет 1,25 мг, а максимальная суточная доза – 5 мг;
• лекарственное средство следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы амлодипина не нужна.

Амлодипин не поддается диализу. Амлодипин следует с особой осторожностью назначать пациентам, находящимся на диализе.

Во время лечения лекарственным средством следует контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек применение лекарственного средства следует прекратить, а дозы его компонентов необходимо адекватно корректировать.

Пациенты пожилого возраста.

Начальные дозы Рамиприла должны быть как можно ниже; дальнейшее титрование дозы должно осуществляться более постепенно из-за вероятности развития побочных реакций. Применение лекарственного средства не рекомендуется пациентам в возрасте от 75 лет или очень ослабленным пациентам.

Пациентам пожилого возраста можно назначать обычные дозы амлодипина, однако при повышении дозы следует соблюдать осторожность.

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения этой возрастной категории пациентов.

Лекарственное средство не рекомендуется применять детям из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения этой возрастной категории пациентов.

Рамиприл.

Симптомы, вызванные передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать чрезмерную периферическую вазодилатацию (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность. Состояние пациента следует тщательно контролировать. Назначается симптоматическое и поддерживающее лечение. Предлагаемые меры включают первичную детоксикацию (промывание желудка, назначение сорбентов) и средства для восстановления гемодинамической стабильности, включая назначение агонистов α-1-адренергических рецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида).

Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из общего кровообращения путем гемодиализа.

Амлодипин.

Данные о случаях преднамеренной передозировки человека ограничены.

Симптомы. На основе имеющихся данных предполагают, что сильная передозировка может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии, выраженной и длительной системной артериальной гипотензии, включая кардиогенный шок с летальным исходом.

Лечение. Клинически значимая артериальная гипотензия вследствие передозировки амлодипина требует активных мер лечения, включая частый контроль показателей сердечной и дыхательной функции, горизонтальное положение пациента с приподнятыми нижними конечностями, контроль за объемом циркулирующей крови и диурезом. Для восстановления тонуса сосудов и уровня ад может оказаться полезным применение сосудосуживающего лекарственного средства, если нет противопоказаний для его назначения. С целью устранения последствий блокады кальциевых каналов может оказаться эффективным внутривенное введение глюконата кальция. 

В некоторых случаях может оказаться эффективным промывание желудка. У здоровых добровольцев применение активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижало скорость абсорбции амлодипина.

Поскольку Амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, эффективность диализа маловероятна.

Побочные реакции, которые наблюдались во время применения активных компонентов в отдельности, указаны в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Рамиприл.

Профиль безопасности рамиприла включает такие побочные реакции, как стойкий сухой кашель и реакции, вызванные гипотонией. К серьезным побочным реакциям относятся инсульт, инфаркт миокарда, отек Квинке, гиперкалиемия, почечная или печеночная недостаточность, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны органов зрения: нечасто – нарушение зрения, включая нечеткость зрения; редко – конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко – нарушение слуха, звон в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка; нечасто – бронхоспазм, в том числе обострение астмы, заложенность носа; частота неизвестна – рак легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – воспаление в пищеварительном тракте, расстройства пищеварения, желудочно-кишечный дискомфорт, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто– панкреатит (единичные случаи с летальным исходом при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней области живота, включая гастрит, запор, сухость во рту; редко – глоссит; частота неизвестна – афтозный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгированного билирубина; редко – холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные повреждения; частота неизвестна – острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитичный гепатит (в единичных случаях – с летальным исходом).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, усиление диуреза, обострение уже существующей протеинурии, повышение уровня мочевины и креатинина в крови.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: часто – повышение уровня калия в крови; нечасто – анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна – снижение уровня натрия в крови.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – вертиго, парестезии, агевзия, дисгевзия; редко – тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна – церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных функций, ощущение жжения, паросмия.

Со стороны психики: нечасто – депрессивное настроение, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко – спутанность сознания; частота неизвестна – нарушение внимания.

Со стороны сердца: нечасто – ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардию, аритмию, ощущение сердцебиения, периферические отеки;

Со стороны сосудов: часто – артериальная гипотензия, ортостатическое снижение ад, синкопе; нечасто – приливы, гиперемия; редко – стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; частота неизвестна – синдром Рейно.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – эозинофилия; редко – уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению и агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов; частота неизвестна – недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, в частности макулопопульозны; нечасто – ангионевротический отек (в исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может иметь летальный исход), зуд, повышенная потливость; редко – эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолиз; очень редко – реакция фоточувствительности; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидня или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто-мышечные спазмы, миалгия; нечасто-артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто – транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо; частота неизвестна – гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – боль в грудной клетке, слабость; нечасто – пирексия; редко – астения.

Амлодипин.

При применении амлодипина чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях: сонливость, головокружение, головная боль, пальпитация, приливы, боль в брюшной полости, тошнота, отеки голеней, отеки и утомляемость.

Со стороны органов зрения: нечасто – нарушение зрения (включая диплопию).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – звон в ушах.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – одышка, ринит; очень редко – кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая запор и диарею), тошнота; нечасто – рвота, сухость во рту; очень редко – панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гипертрофический гингивит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – желтуха*, гепатит* (в большинстве случаев с холестазом).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – нарушение мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто – гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нечасто – тремор, расстройства вкуса, синкопе, гипестезия, парестезии; очень редко – артериальная гипертензия, периферическая нейропатия; частота неизвестна – экстрапирамидальный расстройство.

Со стороны психики: нечасто – смена настроения (включая тревожность), бессонница, депрессия; редко – спутанность сознания.

Со стороны сердца: часто – учащенное сердцебиение; очень редко – инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, вентрикулярной тахикардию и фибрилляцию предсердий);

Со стороны сосудов: часто – гиперемия, приливы; нечасто – артериальная гипотензия; очень редко – васкулит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко – аллергические реакции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема; очень редко – ангионевротический отек, отек Квинке, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, светочувствительность; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – отек голеностопного сустава; нечасто – артралгия, миалгия, мышечные спазмы, боль в спине.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто – импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – отек, утомляемость; нечасто – боль за грудиной, астения, боль, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто – увеличение или уменьшение массы тела; очень редко – повышение уровня печеночных ферментов*.

* В большинстве случаев с холестазом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 6 капсул в блистере, по 5 блистеров в пачке.

По рецепту.

Вул. Школьная 33, Ксаверов, 95-054, Польша.

Ул. Маршала Юзефа Пилсудского 5, Пабьянице, 95-200, Польша.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.