Норфепим порошок для раствора для инъекций 1,0 г/0,5 г, 10 мл.

действующие вещества: 1 флакон (1 г/0,5 г) содержит: цефепим (в виде стерильной смеси цефепима гидрохлорида и L-Аргинина) 1 г сульбактам (в виде сульбактама натрия) 0,5 г.

Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: почти белый или светло-желтый порошок.

Бета-лактамные антибиотики цефалоспориновой группы. Код АТХ J01D A.

Цефепим-цефалоспориновый антибиотик IV поколения.

Цефепим имеет более высокую, чем цефалоспорины III поколения, сродство к основным пенициллинсвязывающих белков (ПЗБ) грамотрицательных бактерий PBPs 1, PBPs 2, PBPs 3 (РВРѕ1, РВРѕ 2, РВРѕ 3 в Е. coli, РВРѕ1 и РВРѕ 3 в Ps. aeruginosa и РВРѕ2 и РВРѕ 3 В E. cloacae). Способность цефепима связываться и блокировать пенициллинсвязывающие белки грамположительных бактерий (1а, 1б, 2 - S.aureus, S.pneumonie) также превышает такие свойства цефалоспоринов III поколения. В целом активность цефепима к ПЗБ грамотрицательных бактерий выше, чем к ПЗБ грамотрицательных бактерий.

Цефепим является цветер-Ионом и за счет наличия в молекуле положительного и отрицательного зарядов хорошо растворим в воде и легко проникает через пориновые каналы стенки грамотрицательных микроорганизмов.

Цефепим имеет низкое сродство и высокую стабильность к гидролизу большинством бета-лактамаз, в том числе и хромосомных и плазмидных расширенного спектра, что разрушают цефалоспорины III поколения.

Более высокая, чем у цефалоспоринов III поколения, активность в отношении основных ПЗБ грамположительных и грамотрицательных бактерий, устойчивость к бета-лактамаз, легкость проникновения через стенку грамотрицательных бактерий обусловливают сбалансированный антимикробный спектр действия цефепима, высокую активность в отношении грамотрицательной и грамположительной флоры.

Сульбактам-производное бета-лактамного кольца. По химической структуре является производным пенициллина и представляет собой пенициллината сульфон. Является необратимым ингибитором бета-лактамаз. Блокирует плазмидные (в том числе и расширенного спектра) и хромосомные бета-лактамазы типа А, за счет чего предотвращает инактивации цефалоспоринов бета-лактамазами. Сульбактам эффективно блокирует большинство бета-лактамаз, вырабатывающих анаэробные микроорганизмы, в том числе Bacteroides spp. Сульбактам обладает собственной антибактериальной активностью в отношении Neisseriaceae spp. (для N.gonorrhoeae МПК90 составляет 0,39 мкг / мл, N.meningiditis МПК90 ≤ 0,5 мкг/мл ), Acinetobacter spp. (для A.calcoaceticus МПК90 составляет 0,19-1мкг/мл, A.baumannii— 1-32мкг/мл), а также некоторых анаэробов, в том числе Bacteroides spp. (для B.fragilis МПК90 составляет 6,25-12,5 мкг/мл).

При одновременном действии цефепима/сульбактама на микроорганизмы эффективность такой комбинации выше, чем эффективность цефепима, назначенного отдельно. Спектр такой комбинации более широк, активность в отношении полирезистентных штаммов выше. Повышение эффективности объясняется за счет потенцирования действия цефепима на уровне мишени.

Из всех ПЗБ сульбактам лучше блокирует PBPs-2. Поскольку большинство цефалоспоринов, в том числе и цефепим, лучше блокируют РВРѕ1 и РВРѕ 3, то присоединение сульбактама к цефепиму потенцирует действие цефепина по различным Гр - МО, в том числе и к Ps. аeruginosa, В.fragilis. Еще одним фактором повышения эффективности является способность сульбактама блокировать плазмидные (широкого и расширенного спектра) и хромосомные бета-лактамазы типа А.

Норфепим активен в отношении таких микроорганизмов:

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, коагулазонегативные стафилококки. Streptococcus pneumoniae (включая умеренно-резистентные к пенициллину штаммы МПК90 для пенициллина от 0,1 до 1мкг/мл и резистентные к пенициллину штаммы— штаммы МПК90 для пенициллина > 1мкг/мл), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А); Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), другие виды бета-гемолитических стрептококков (группы C, G, F).

Большинство штаммов энтерококков (Enterococcus faecalis, Enterecoccus feacium) резистентны к Норфепиму.

Стафилококки, которые резистентны к метициллину, резистентны и к Норфепиму, как и к большинству цефалоспориновых антибиотиков.

Анаэробы:

Грамположительные и кокки (в том числе Peptococcus spp.).

Грамположительные палочки (в том числе Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Грамотрицательные аэробы:

Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включая E. cloacae, E.aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Acinetobacter baumanii, Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (известный как Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включая P.rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis, B. melaninogenicus и другие анаэробные микроорганизмы брюшной полости, малого таза, ротовой полости, принадлежащие к роду Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

Норфепим как комбинация сульбактама и цефепима активен против всех микроорганизмов, чувствительных к цефепиму. За счет собственной активности сульбактама и синергизма между цефепимом и сульбактамом активность Норфепима значительно превышает активность цефепима отношении Acinetobacter spp (Acinetоbacter calcoaceticus subsp. anitratus, lwoffi; Acinetobacter baumanii), Neisseriaceae spp., анаэробов (в том числе B. fragilis). Сульбактам потенцирует активность цефепима в отношении энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (эти бета-лактамазы разрушают цефалоспорин III поколения). Комбинация Цефепим / сульбактам имеет более высокую активность в отношении Ps.aeruginosae, чем цефепим. За счет содержания Сульбактама Норфепим более активен в отношении Staphylococcuc spp.

Кроме того, при применении комбинации цефепима и сульбактама наблюдается синергизм действия ее компонентов (в виде снижения минимальных концентраций комбинации, подавляющие микроорганизмы примерно в 2-4 раза по сравнению с такими концентрациями для цефепима) против таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae; Enterobacter aerogens; Escherichia coli; Proteus mirabilis; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Citrobacter freundii; Enterobacter cloacae; Citrobacter diversus.

Фармакокинетика цефепима: в плазме взрослых здоровых добровольцев (возраст 20-40 лет) период полувыведения цефепима— около 2 часов. У людей пожилого возраста (65-81 год) период полувыведения на 50% больше и составляет около 3 часов.

Связывание с белками крови цефепима около 20% и не зависит от концентрации цефепима в крови. Выведение с мочой составляет примерно 85% введенной дозы в виде неизмененного цефепима, и 10-10,5%— в виде метаболитов.

Фармакокинетика сульбактама: в плазме взрослых здоровых добровольцев период полувыведения сульбактама— около 1-го. Биодоступность при внутримышечном и внутривенном пути введения одинакова.

Связывание с белками крови— сульбактам 38-40% и не зависит от концентрации сульбактама в крови. Выведение с мочой составляет примерно 71-85% введенной дозы. Не получено данных о наличии фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефепимом при введении Норфепима.

Таблица 1

• инфекции дыхательных путей (включая пневмонию, в том числе госпитальную, вызванной полирезистентными возбудителями, аспирационную пневмонию, пневмонию при проведении ИВЛ, бронхит, гнойный бронхит, эмпиема легких, абсцесс легких);
• инфекции брюшной полости (включая перитонит, холецистит, холангит, инфицированный панкреонекроз, панкреатогенный абсцесс, профилактика инфицирования панкреонекроза);
• инфекции вневременной клетчатки (паранефрит);
• гнойно-воспалительные заболевания в проктологии— парапроктит;
• инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, абсцесс почки, апостематозный нефрит, цистит);
• септицемия;
• бактериальный менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей (абсцессы, флегмоны, инфицированные раны, язвы, инфицированные свищи, гангрена конечностей; лечение гнойно-септических осложнений при симптомокомплексе диабетической стопы);
• инфекции костей и суставов (включая бактериальный артрит, остеомиелит);
• воспалительные заболевания малого таза, эндометрит, гонорея;
• инфекции мочеполовой системы у мужчин— простатит, орхит, эпидидимит;
• лечение инфицированных ожогов;
• эмпирическая терапия фебрильной нейтропении.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или L-аргинина, а также к другим антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам. Не рекомендуется назначение препарата лицам с аллергическими реакциями на антибиотики пенициллинового ряда из-за возможности возникновения перекрестной аллергии. Детский возраст до 1 месяца.

Возможны случаи повышения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получающих цефалоспорины.

Норфепим концентрацией от 1 до 40мг/мл совместим с такими парентеральными растворами: 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций; 5% и 10% растворы глюкозы для инъекций; раствор 5% глюкозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5% раствором декстрозы для инъекций.

Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы препарата Норфепим не вводят в одной системе или шприце с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. В случае назначения препарата Норфепим с указанными препаратами их следует вводить отдельно.

В исследованиях in vitro установлено, что между хлорамфениколом и цефепимом у большинства штаммов энтеробактерий оказывается антагонизм.

Применяя высокие дозы аминогликозидов одновременно с лекарственным средством Норфепим, следует внимательно следить за функцией почек через потенциальную нефротоксичность и ототоксичность аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Влияние на результат лабораторных тестов.

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче в случае использования реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментной реакции окисления глюкозы.

Для пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, для пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга при сниженной его активности на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия. Необходимо точно определить, отмечались ли ранее у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на Цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие бета-лактамные антибиотики. У больных с повышенной чувствительностью к пенициллину нужно учитывать возможность перекрестных аллергических реакций. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные препараты. При возникновении аллергической реакции или реакции гиперчувствительности применение Норфепиму нужно прекратить и принять соответствующие меры. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

Применять с осторожностью пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта (в частности в анамнезе), особенно колитом. При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно иметь в виду этот диагноз в случае возникновения диареи во время лечения препаратом Норфепим. Исследования показывают, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотикоассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принимать терапевтические меры. Легкие формы колита могут проходить после приема препарата; умеренные или тяжелые состояния могут потребовать специального лечения. В случаях колита умеренной и тяжелой степеней необходимо рассмотреть необходимость применения жидкостей и электролитов, пополнения белков и применение антибактериального препарата, эффективного щодоClostridium difficile

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤60мл/мин) дозу цефепима необходимо откорректировать с целью компенсации медленной скорости почечного выведения. За то что при применении обычных доз цефепима у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшать функцию почек, может увеличиваться экспозиция антибиотика, поддерживающая доза цефепима для таких пациентов должна быть уменьшена. При определении следующей дозы цефепима следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и степень чувствительности микроорганизма к антибиотику. В процессе постмаркетингового надзора препаратов цефепима были зарегистрированы тяжелые побочные явления, которые представляли угрозу для жизни или летальные случаи: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кому), миоклония и судороги. Большинство случаев зафиксировано у пациентов с нарушенной функцией почек, которые применяли дозы цефепима, превышающие рекомендуемые. Иногда тяжелые реакции возникали у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Предостережение.

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение (кроме профилактики послеоперационных осложнений) будет полезным, при этом такое назначение увеличивает риск появления бактерий, невосприимчивых к этому лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную проверку состояния пациента. В случае развития суперинфекции необходимо принять соответствующие меры. Как и в случае с другими антибиотиками, применение препарата Норфепим может приводить к колонизации нечувствительной микрофлорой или изменять нормальную микрофлору кишечника и провоцировать чрезмерный рост грибов рода Candida.

Многие цефалоспоринам, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты, которые плохо питаются, а также те, которые проходили длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и в случае необходимости назначить витамин К.

В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновий тест, или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно увеличивает уровни калия в сыворотке крови при применении доз, которые в 33рази превышающих максимальную рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах на сегодня неизвестны.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует учитывать информацию по безопасности лидокаина.

При проведении анализа мочи на глюкозурию возможен ложноположительный результат. По этой причине определение глюкозы в моче в период лечения препаратом следует проводить глюкозооксидазними методами.

Из-за возможности побочных реакций со стороны нервной системы необходимо быть осторожными при управлении автотранспортом или работе с другими потенциально опасными механизмами.

Всесторонних исследований с соответствующим контролем у беременных женщин не проводилось. Препарат можно применять во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат в небольшом количестве выделяется в грудное молоко, поэтому его с осторожностью назначают матерям, которые кормят грудью.

Обычная разовая доза для взрослых и детей с массой тела более 40 кг составляет 1,5-3 г. Вводят внутривенно или внутримышечно с интервалом 12 часов.

Дозу 1,5 г вводят внутривенно или внутримышечно, дозу 3 г— внутривенно струйно в течение 5 мин либо внутривенно крапелинно в виде инфузии в течение 30 мин. Максимальная суточная доза не должна превышать 9 г Норфепима  (6 г цефепима и 3 г сульбактама).

Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней; тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения. При нозокомиальных инфекциях, вызванных метицилинчувствительным S.Aureus, рекомендуемая продолжительность лечения— 14 суток.

Стандартная продолжительность лечения, приведенная в инструкции, корректируется врачом, исходя из состояния больного.

Однако дозировка и путь введения варьируются в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного.

Рекомендации по дозировке препарата Норфепим для взрослых приведены в таблице 1.

Таблица 1

Норфепим применяют детям в возрасте от 1 года.

Симптомы: в случаях значительного превышения рекомендуемых доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают: энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой; миоклонию, эпилептиформные приступы, нейромышечную возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение диализа ускорит удаление препарата из организма, при этом гемодиализ имеет преимущество над перитонеальным диализом (малоэффективен). Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Норфепим обычно хорошо переносится, однако возможны следующие побочные реакции:

Инфекции и инвазии: вагинит, кандидоз, кандидоз ротовой полости, вагинальный кандидоз;

со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек;

со стороны кожи и подкожной ткани: зуд, сыпь, крапивница, эритема, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз;

со стороны кроветворной системы: нейтропения, агранулоцитоз, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, эозинофилия, панцитопения, кровотечения;со стороны желудочно-кишечного тракта: понос, тошнота, рвота, запор, боль в животе, диспепсия, колит (в том числе псевдомембранозный);

со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, нарушение функции печени, холестаз, холестатическая желтуха;

со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилятация, боль в груди, тахикардия, кровоизлияние;

со стороны дыхательной системы: кашель, расстройства дыхания, боль в горле, одышка;

со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, судороги, миоклония, спутанность сознания, эпилептоформные припадки, энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома);

со стороны мочеполовой системы: генитальный зуд, почечная недостаточность, токсическая нефропатия, дисфункция почек;

другое: астения, повышенная потливость, периферические отеки, боль в спине; изменение ощущения вкуса, лихорадка;

реакции в месте введения препарата: изменения в месте введения, включая при внутривенном введении - флебит и воспаление; при внутримышечном введении - боль и/или воспаление в месте инъекции;

изменения в лабораторных показателях: увеличение уровня щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромболастинового времени (ПТТ), положительный тест Кумбса, транзиторное повышение уровня мочевины крови; транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз; азота мочевины крови и/или креатинина в сыворотке крови, пониженный уровень фосфора, гипокальциемия (более распространена среди пациентов пожилого возраста), повышенный уровень кальция. Нет сообщений о клинических последствиях изменения уровня кальция или фосфора.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Флакон с порошком, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Венус Ремедис Лимитед.

Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЕРИР Фейз-И (Екстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия.