Эналаприл-Н-Здоровье таблетки, 20 шт.

действующие вещества: enalapril, hydrochlorothiazide;

1 таблетка содержит эналаприла малеата 10 мг, гидрохлоротиазида 25 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, крахмал прежелатинизированный, крахмал картофельный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с кремовым цветом, плоскоцилиндрической формы с риской и фаской.

Препарат содержит комбинацию двух антигипертензивных средств. Гипотензивные эффекты двух компонентов дополняют друг друга и сохраняются в течение 24 часов. Наличие эналаприла позволяет уменьшить потерю калия, ассоциированную с приемом гидрохлоротиазида.

Эналаприл – высокоспецифический конкурентный антагонист АПФ, пролекарства, которые в организме превращаются в активный метаболит эналаприлат.

Эналаприлат ингибирует активность АПФ, вследствие чего ангиотензин I не превращается в ангиотензин II – вещество, оказывающее значительное сосудосуживающее действие; он также уменьшает секрецию альдостерона, благодаря чему концентрация ангиотензина II и альдостерона в крови снижается. Тормозит распад брадикинина, являющегося мощным вазопрессорным пептидом. Механизм, из-за которого эналаприл снижает артериальное давление, прежде всего связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, регулирующей артериальное давление; эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Угнетаются прессорные (симпатоадреналовые) и активируются депрессорные (каликреин-кининовые и простагландиновые) системы организма, повышается образование сосудистого эндотелиального фактора. В результате этих эффектов уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление, давление в малом круге кровообращения, увеличивается сердечный выброс. Эналаприл приводит к постепенному снижению систолического и диастолического давления.

Назначение эналаприла при гипертензии приводит к снижению артериального давления у пациента в горизонтальном и вертикальном положениях без существенного увеличения частоты сердечного ритма. Симптомная постуральная гипотензия возникает нечасто. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать нескольких недель терапии. Внезапная отмена эналаприла не приводила к быстрому повышению уровня АД. Эффективное угнетение активности АПФ обычно достигается через 2–4 ч после перорального приема индивидуальной дозы эналаприла. Начало антигипертензивной активности обычно регистрируется через 1 ч, а пиковое снижение АД достигается через 4–6 ч после применения препарата. Продолжительность сохранения эффекта зависит от дозы. Однако при применении в рекомендованных дозах антигипертензивные и гемодинамические эффекты сохранялись после однократного приема внутрь по меньшей мере в течение 24 часов.

У пациентов с эссенциальной гипертензией снижение АД обычно сопровождалось уменьшением периферического сопротивления артерий с некоторым увеличением сердечного выброса и незначительными изменениями сердечного ритма или без таких изменений. После приема эналаприла увеличивался почечный кровоток; скорость гломерулярной фильтрации не изменялась. Однако у пациентов с низкой скоростью гломерулярной фильтрации к началу лечения она обычно увеличивалась. Антигипертензивная терапия эналаприлом приводит к существенному регрессу гипертрофии левого желудочка с сохранением систолической функции последнего. Лечение эналаприлом ассоциировалось с благоприятными эффектами по отношению к фракции липопротеинов в плазме крови и благоприятным влиянием на общий уровень холестерина или без такого воздействия.

Степень снижения артериального давления, которое наблюдалось при сочетании эналаприла и гидрохлоротиазида, превышала таковой при раздельном применении компонентов препарата.

Гидрохлортиазид – активное мочегонное средство, действие которого обусловлено уменьшением реабсорбции ионов натрия и хлора в проксимальной части извилистых канальцев. Происходит также подавление реабсорбции калия и бикарбонатов. Диуретический эффект развивается через 1–2 часа, максимальный эффект – через 4 часа и длится до 12 часов. Диуретический эффект проявляется при алкалозе и ацидозе, не уменьшается при длительном применении.

Гидрохлортиазид повышает активность ренина плазмы крови. Хотя эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, сопутствующее назначение гидрохлоротиазида приводит к большему снижению АД у этих пациентов.

Гидрохлортиазид оказывает мочегонное и антигипертензивное действие, но при длительном применении возможны метаболические отклонения, нивелируемые эналаприлом (гипокалиемия). Комбинация ингибитора АПФ с диуретическим средством увеличивает антигипертензивное действие и уменьшает нагрузку на миокард. Максимальный терапевтический эффект развивается через 3-4 недели лечения.

Эналаприл хорошо абсорбируется. После перорального приема в пищеварительной системе абсорбируется примерно 60% эналаприла. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание. В печени гидролизуется с образованием эналаприлата. Биодоступность составляет около 40%. При пероральном приеме Cmax эналаприла в плазме крови наблюдается через 1 час, эналаприлата – через 3–4 часа. Эналаприлат легко проникает через гистогематические барьеры, кроме гематоэнцефалического, проникает через плаценту, в незначительном количестве экскретируется в грудное молоко. Эналаприлат не подвергается биотрансформации. Эналаприлат связывается с протеинами плазмы менее чем на 50%. После приема эналаприла 33% дозы выводится с фекалиями (6% – в форме эналаприла, 27% – в форме эналаприлата), с мочой – примерно 60% (20% – в неизмененном состоянии, 40% – в форме эналаприлата). Почечный клиренс составляет 150±44 мл/мин. Т½ эналаприлата составляет 11 часов. При почечной недостаточности Т растет. Эналаприлат удаляется из организма при проведении гемодиализа.

Гидрохлортиазид быстро всасывается после приема внутрь (60–80%). Гидрохлортиазид накапливается в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови - 40-70%. Объем распределения в терминальной фазе выведения составляет 3-6 л/кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг). Гидрохлортиазид метаболизируется не достаточно. Когда уровни в плазме крови оценивались по крайней мере в течение 24 часов, время полужизни в плазме крови колебалось в пределах от 5,6 до 14,8 часов. Гидрохлортиазид быстро элиминируется почками, Т½ – 10 часов, почти 95% выводится с мочой. Гидрохлортиазид проникает через плаценту и грудное молоко, но не проходит через гематоэнцефалический барьер.

У больных с тяжелой почечной недостаточностью Т½ эналаприлата и гидрохлоротиазида увеличиваются.

Одновременное назначение многократных доз эналаприла и гидрохлоротиазида в значительной степени влияет или не влияет на биодоступность этих препаратов. Комбинированная таблетка биоэквивалентна отдельному назначению ее компонентов.

Повышенная чувствительность к эналаприлу и к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гидрохлортиазида и к другим производным сульфонамидам или к другим компонентам препарата; наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови превышает 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл); стеноз почечной артерии; период проведения гемодиализа; клиническое состояние после трансплантации почки; тяжелые нарушения функции печени; анурия, первичный гиперальдостеронизм; резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкалиемия; рефрактерная гипонатриемия; симптомна гиперурикемия (подагра); беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Не следует применять эналаприл с препаратами, содержащими аліскірен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (ШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2).

Эналаприл и гидрохлортиазид

Другие антигипертензивные препараты. Сопутствующее применение β-блокаторов, метилдопы, блокаторов кальциевых каналов может повышать гипотензивный эффект препарата. Одновременное применение нитроглицерина и других нитратов или вазодилататоров может дополнительно снизить артериальное давление.

Ганглиоблокаторы или адреноблокаторы в сочетании с эналаприлом следует вводить только под тщательным наблюдением за состоянием пациента.

Препараты лития. Диуретики или ингибиторы АПФ снижают почечный клиренс лития и значительно повышают риск интоксикации литием, поэтому одновременное применение не рекомендуется.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сут и неселективные НПВП, могут ослаблять антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ, эффекты диуретиков и/или других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, пациенты пожилого возраста или пациенты с дегидратацией, включая тех, кто получает лечение диуретиками), которые применяют НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов АПФ вызывает аддитивный эффект на повышение калия в сыворотке крови и дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие эффекты, как правило, обратимы. Поэтому такую комбинацию следует вводить с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным контролем функции почек в начале сопутствующей терапии и периодически в течение такого лечения.

Эналаприл

Калийсберегающие диуретики и калиевые добавки. Ингибиторы АПФ могут усиливать вызванную калийсберегающими диуретиками гиперкалиемию. Применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, еплеренону, триамтерену или амилорида), а также применение пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий, может привести к существенному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если приведенные выше средства показаны в связи с гипокалиемией, их следует применять с осторожностью, регулярно определяя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики (тиазиды или петлевые диуретики). Предыдущее лечение диуретиками в больших дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и повышению риска артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем прекращения приема диуретика, увеличения объема потребления соли или Начиная лечение с низких доз препарата.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/наркотики. Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления.

Препараты золота. Единичные реакции, подобные реакциям на нитриты (симптомы вазодилатации, в том числе приливы, отек лица, головокружение, тошнота, рвота и артериальная гипотензия), наблюдались у пациентов, которые лечились инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и совместно ингибитором АПФ, в том числе эналаприлом.

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Противодиабетические препараты. Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может повысить эффект снижения глюкозы в крови с риском гипогликемии. Такой эффект более вероятен в течение первых недель сопутствующего лечения и в случае нарушения функции почек. 

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, β-блокаторы. Эналаприл можно с осторожностью применять вместе с ацетилсалициловой кислотой (когда ее применяют как тромболитическое средство), тромболитическими средствами и β-блокаторами.

Ингибиторы mTOR. Сопутствующее применение с ингибиторами mTOR (такими как темсиролимус, Сиролимус, Эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. раздел «особенности применения»).

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина. Сообщалось, что у пациентов с подтвержденной атеросклеротичною болезнью, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением конечного органа сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина ассоциируется с высокой частотой появления артериальной гипотензии, синкопе, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с таковой при применении только препарата ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Двойная блокада (например, комбинированием ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться индивидуально определенными случаями и сопровождаться тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления.

Гидрохлортиазид

Нижеприведенные лекарственные средства могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками при их одновременном применении.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин). Возможно усиление чувствительности к действию миорелаксантов.

Алкоголь (этанол), барбитураты, наркотические анальгетики, антидепрессанты. Возможно потенцирование ортостатической гипотензии.

Противодиабетические препараты (пероральные противодиабетические средства и инсулин). На фоне лечения тиазидами возможно снижение глюкозотолерантности. Может возникнуть потребность в изменении дозировки. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактоацидоза вследствие возможной почечной недостаточности, связанной с приемом гидрохлортиазида.

Холестирамин и смолы колестипола. Анионнообменные смолы могут уменьшить всасывание гидрохлортиазида. Однократные дозы холестирамина или смол колестипола снижают всасывание гидрохлоротиазида из желудочно-кишечного тракта на 85 % и 43 %.

Удлинение интервала QT (например, прокаинамид, амиодарон, соталол). Повышенный риск тахикардии типа «пируэт». 

Сердечные гликозиды. Гипокалиемия может повысить чувствительность или увеличить клинический ответ сердца на токсичность дигиталиса (например, повышенная желудочковая возбудимость). 

Амфотерицин В (парентерально), кортикостероиды, адренокортикотропный гормон, стимулирующие слабительные средства или глицирризин (обнаружен в лакрице). Гидрохлортиазид может усиливать нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Калийуретические диуретики (например, фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами. Гидрохлортиазид может вызвать повышение потери калия и/или магния.

Прессорные амины (например, адреналин). Тиазиды могут снизить реакцию в ответ на прессорные амины, но недостаточно для того, чтобы исключать сопутствующий прием.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут снижать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усилить их миелосупрессивный эффект. 

Ингибиторы простагландин-синтазы. У некоторых пациентов их применение может уменьшать диуретические, натрийуретические и антигипертензивные эффекты диуретиков.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может быть необходима коррекция доз лекарственных средств, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлортиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременный прием тиазидов может повышать частоту возникновения гиперчувствительности к аллопуринолу. 

Салицилаты. В случае приема высоких доз салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему. 

Метилдопа. Есть отдельные сообщения о возникновении гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений вроде подагры. 

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Другие гипотензивные средства. Аддитивный эффект.

Гликозиды наперстянки. Гипокалиемия или гипомагниемия, индуцированная приемом тиазидов может привести к развитию сердечной аритмии, вызванной гликозидами наперстянки.

Лекарственные препараты, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови. Периодический контроль содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендованы при одновременном приеме лозартана/гидрохлоротиазида с лекарственными средствами, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические препараты), а также с нижеприведенными средствами (в том числе с антиаритмическими), которые вызывают тахикардию типа «пируэт», при этом гипокалиемия является благоприятным фактором тахикардии типа «пируэт» (желудочковой тахикардии):

• антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлупиразин, циамемазин, Сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• прочие препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин для внутривенного введения).

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут увеличивать содержание кальция в сыворотке крови вследствие снижения его выведения. При необходимости назначения препаратов кальция дозу следует подбирать под контролем содержания кальция в сыворотке крови.

Влияние на результаты лабораторных исследований. Благодаря влиянию на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез.

Карбамазепин. Учитывая риск симптоматической гипонатриемии необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг. 

Йодсодержащие контрастные средства. В случае индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, преимущественно при применении высоких доз контрастных средств. Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.

НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловую кислоту >3 г/сут и неселективные НПВС. При одновременном применении НПВС могут ослаблять антигипертензивный эффект гидрохлортиазида и усиливать влияние гидрохлортиазида на уровень калия в сыворотке крови.

β-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлортиазида, с β-блокаторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. 

Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлортиазид, могут увеличить риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Эналаприл и гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и дисбаланс электролитов. Симптоматическую артериальную гипотензию редко наблюдают у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. При применении эналаприла риск ее развития повышается у пациентов с истощением соли/объема, например вследствие терапии диуретиками, ограничения употребления соли, диализа, наличия диареи или рвоты. Необходимо проводить регулярный контроль уровня электролитов в сыворотке крови для пациентов. Симптоматическая артериальная гипотензия развивалась чаще у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности, которым применяли более высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. Таким пациентам лечение препаратом следует начинать под наблюдением врача.

Пациентов следует обследовать в отношении клинических признаков водного и электролитного дисбаланса, таких как дегидратация, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, что может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную ком; гипомагниемия или гипокалиемия, которые могут возникать вследствие диареи или рвоты. У таких пациентов следует периодически проверять уровни электролитов в сыворотке крови.

Особенно внимательным должен быть подход к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и, в случае необходимости, ввести внутривенно 0,9% раствор натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при приеме препарата не является противопоказанием для лечения, которое можно продолжать после нормализации АД и восстановления объема жидкости.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или пониженным артериальным давлением препарат может дополнительно снизить уровень артериального давления. Такую реакцию на прием препарата можно ожидать и не следует расценивать как основание для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится резистентной к лечению, следует снизить дозу и прекратить лечение диуретиком и/или препаратом.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Двойная блокада (например, при добавлении ингибитора АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина II) должна ограничиваться только частными случаями с тщательным контролем АД, функции почек и уровней электролитов. Имеются данные, что у пациентов с установленным атеросклеротическим поражением сосудов, сердечной недостаточностью или диабетом с конечным поражением органов двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы связана с более высокой частотой артериальной гипотензии, обмороков функции почек острой почечной недостаточностью) по сравнению с таковой при применении одного препарата, действующего на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Не следует применять эналаприл с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2).

Нарушение функции почек. Сообщалось о нарушении функции почек, вызванных эналаприлом, особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. Если диагноз установлен быстро и проведено соответствующее лечение, почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно обратима.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без ранее существующей почечной недостаточности при приеме эналаприла вместе с диуретиком наблюдается повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови. Может потребоваться уменьшение дозы эналаприла и/или прекращение приема диуретиков. В этом случае необходимо учитывать возможность существования стеноза почечных артерий.

Гиперкалиемия. Комбинация эналаприла и диуретика в низких дозах может вызвать гиперкалиемию.

Литий. Сопутствующий прием эналаприла и лития обычно не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста. Эффективность и переносимость одновременно применяемых эналаприла малеата и гидрохлоротиазида подобны как у пациентов пожилого возраста, так и у младших взрослых пациентов с артериальной гипертензией.

Эналаприл

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока; их прием следует избегать при кардиогенном шоке и гемодинамически значительной обструкции.

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом аорты единственной здоровой почки, принимающих ингибиторы АПФ, существует повышенный риск развития артериальной гипотензии. Даже при слабых изменениях креатинина сыворотки крови может ухудшиться функция почек. Лечение у этих пациентов следует начинать под строгим медицинским контролем с низких доз и при тщательной корректировке доз и контроле функции почек.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. У пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN 69) и сопутствующих лечения ингибиторами АПФ, в некоторых случаях развивались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или антигипертензивных средств другой группы.

Пересадка почек. Опыт применения препарата у пациентов с недавно перенесенной пересадкой почки отсутствует. Поэтому лечение препаратом для них не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Очень редко с применением ингибиторов АПФ связывают синдром, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, при возникновении желтухи или повышении печеночных ферментов следует прекратить их прием и получить соответствующую медицинскую помощь.

Нейтропения/Агранулоцитоз. Были сообщения о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получающих терапию ингибиторами АПФ. Нейтропения редко возникает у пациентов с нормальной почечной функцией и без особых факторов риска. Эналаприл следует очень осторожно применять пациентам с коллагенозом, при иммунодепрессивной терапии, лечении аллопуринолом или прокаинамидом или при комбинации вышеуказанных факторов риска, особенно если ранее установлено нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развиваются тяжелые инфекции, иногда не реагирующие на интенсивную терапию антибиотиками.

При применении эналаприла этим пациентам рекомендуется периодический мониторинг лейкоцитов, а пациенту следует предупредить об информировании врача о любых признаках инфекции.

Гиперкалиемия. В течение лечения ингибиторами АПФ, включая эналаприл, у некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня калия в крови. Риск возникновения гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, с ухудшающейся функцией почек, в возрасте > 70 лет, с сахарным диабетом, транзиторными состояниями, в частности обезвоживанием, острой сердечной декомпенсацией, метаболическим ацидозом и сопутствующим приемом калийсберегане амилорида); при использовании пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий; а также у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут вызвать повышение уровня калия в сыворотке крови (например, гепарин). В частности, прием калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий, у пациентов с нарушением функции почек может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, иногда летальные аритмии. Если сопутствующий прием эналаприла и любого из вышеупомянутых препаратов считается необходимым, их следует применять с осторожностью, регулярно контролируя уровень калия в сыворотке крови.

Гипогликемия. Пациентам, больным сахарным диабетом, принимающим пероральные противодиабетические препараты или инсулин, необходим тщательный гликемический контроль, особенно в первый месяц лечения ингибиторами АПФ.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. У пациентов, леченных ингибиторами АПФ, иногда появлялся ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Он может возникать в любое время лечения. В таком случае применение препарата необходимо немедленно прекратить и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Даже если отмечается только отек языка при отсутствии дыхательного дистресса, пациенту может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными и кортикостероидными агентами может оказаться недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальном ангионевротическом отеке гортани или языка. При возникновении отека языка, голосовой щели или гортани возможно возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших операцию на органах дыхания. В этих случаях необходимо применение неотложной терапии, которая может включать введение подкожного раствора адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или меры для обеспечения свободной проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы, применявших ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты, имеющие анамнез ангионевротический отек, не связывающие с применением ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск его возникновения и при применении ингибиторов АПФ.

Совместное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизирующей терапии. Изредка у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, при проведении десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых развивались анафилактоидные реакции, которые могли быть угрожающими жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Редко при аферезе ЛПНП с помощью декстрансульфата у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, могут проявляться опасные для жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций можно избежать при временном отмене терапии ингибитором АПФ перед каждым аферезом.

Кашель. Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель в связи с лечением ингибитором АПФ следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические операции/анестезия. Во время крупных хирургических операций или при анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично до компенсаторного высвобождения ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, объясняемая этими механизмами взаимодействия, она корректируется посредством увеличения объема жидкости.

Расовый фактор. Как сообщалось для других ингибиторов АПФ, эналаприл может менее эффективно снижать АД у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов другой расы, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Гидрохлортиазид

Нарушение функции почек. Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для лечения пациентов с нарушением функции почек, а также при уровне клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (т.е. при умеренной или выраженной почечной недостаточности).

Препарат не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл/мин), пока титрование отдельных компонентов препарата не укажет на необходимость доз, присутствующих в комбинированных таблетках.

Нарушение функции печени. Тиазиды следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже при незначительных отклонениях жидкостного и электролитного баланса может возникнуть печеночная кома.

Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидами может изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз противодиабетических препаратов, включая инсулин. Лечение тиазидами может спровоцировать проявления латентного диабета.

Тиазиды могут снижать уровни натрия, магния и калия в сыворотке крови.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками; однако при применении гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг сообщалось о минимальных эффектах или их отсутствии.

Тиазиды могут уменьшить выведение кальция с мочой и вызвать периодическое незначительное повышение кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоидизма. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением тестов по функции щитовидной железы.

Терапия тиазидными диуретиками может вызвать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Однако эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и таким образом ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

Хотя нет данных контролируемых клинических исследований для пациентов, получающих комбинацию эналаприла и гидрохлоротиазида, им, как пациентам, получающим диуретическую терапию, следует регулярно измерять уровни электролитов в сыворотке крови через соответствующие интервалы времени.

Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, утомляемость, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. рвота).

Хотя при применении тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия с эналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным приемом электролитов и у пациентов, одновременно получающих терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном.

В жаркую погоду у пациентов, подверженных отекам, может возникать гипонатриемия за счет разжижения крови. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения.

Тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагнеземии.

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов:

• препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;
• лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования для оценки функции паращитовидных желез;
• препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови;
• гидрохлоротиазид может давать положительный результат антидопингового теста.

Повышенная чувствительность. У пациентов, склонных к аллергии, или у больных бронхиальной астмой в анамнезе могут возникать реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.

При применении тиазидных диуретиков наблюдалось обострение или активация системной красной волчанки.

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало понижения остроты зрения или боли в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата.

Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основное лечение – это как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться немедленное медикаментозное или хирургическое лечение. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Немеланомный рак кожи. Известно, что повышенный риск развития немеланомного рака кожи [базально-клеточной карциномы (BCC) и плоскоклеточной карциномы (SCC)] с увеличением кумулятивной дозы влияния гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных датского национального реестра рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать в качестве возможного механизма для немеланомного рака кожи. Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске нееланомного рака кожи и регулярно проверять кожу на наличие новых повреждений и оперативно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Возможные профилактические меры, такие как ограниченное влияние солнечного света и УФ-лучей и, в случае воздействия, адекватная защита должна быть рекомендована пациентам с целью сведения к минимуму риска развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует оперативно исследовать, включая гистологические исследования биопсии. Использование гидрохлоротиазида также может быть пересмотрено у пациентов, подвергшихся предыдущему немеланомному раку кожи.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Ингибиторы АПФ противопоказано применять беременным и женщинам, планирующим беременность (см. раздел «противопоказания»).

Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию. Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности после влияния ингибиторов АПФ в течение и триместра беременности не являются однозначными; однако нельзя исключать некоторого повышения риска. Известно, что применение ингибиторов АПФ во время II и III триместра беременности может обусловить развитие фетотоксичности (снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардацию окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, гипотензию, гиперкалиемию). При назначении Эналаприла необходимо информировать пациентку относительно потенциального вреда для плода.

Если прием ингибиторов АПФ происходил в период беременности, следует проводить периодические ультразвуковые обследования для оценки интраамниотического пространства. Однако как врачам, так и пациентам необходимо знать о том, что олигогидрамнион может развиться уже после появления у плода необратимых нарушений.

Если применение ингибиторов АПФ произошло во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек эмбриона и черепа эмбриона.

Младенцев, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять относительно артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, который имеет способность проникать сквозь плаценту, можно частично вывести из организма новорожденного путем перитонеального диализа; теоретически его можно вывести путем обменного переливания крови, хотя нет опыта относительно проведения такой процедуры.

Опыт применения гидрохлортиазида в период беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных из исследований на животных, недостаточно.

Гидрохлортиазид проникает сквозь плацентарный барьер. При применении во II и III триместрах беременности гидрохлортиазид может нарушить фетоплацентарный кровоток и вызывать желтуху у плода или у новорожденного, электролитный дисбаланс и тромбоцитопению.

Гидрохлортиазид нельзя применять для лечения отеков, артериальной гипертензии или преэклампсии у беременных, поскольку вместо благоприятного влияния на течение заболевания он повышает риск уменьшения объема плазмы и ухудшает матковоплацентарне кровоснабжение.

Гидрохлортиазид не следует применять для лечения эссенциальной артериальной гипертензии у беременных.

Гидрохлортиазид нельзя применять в период беременности

Кормление грудью. Ограниченные фармакокинетические данные свидетельствуют об очень низкие концентрации эналаприла в грудном молоке. Хотя такие концентрации и считаются клинически незначительными, применение препарата не рекомендуется во время кормления грудью новорожденных, поскольку существует гипотетический риск эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, а также из-за недостаточного опыта такого применения.

Гидрохлортиазид проникает в грудное молоко; его применение в период кормления грудью противопоказано. Если его применение крайне необходимо, кормление грудью необходимо прекратить.

Артериальная гипертензия. Таблетки с фиксированной комбинацией эналаприла малеата и гидрохлортиазида назначают пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется только одним эналаприлом.

Применение фиксированной комбинации эналаприла малеата и гидрохлортиазида не назначают для начальной терапии и обычно рекомендуется после корректировки доз отдельно каждого из компонентов. Но при клинической целесообразности можно переходить сразу от монотерапии к фиксированной комбинации.

Режим дозирования устанавливает врач индивидуально в зависимости от состояния больного и степени тяжести артериальной гипертензии. Лечение следует начинать с низких доз препарата с постепенным увеличением дозировки. Препарат применять перорально независимо от приема пищи. Установленную суточную дозу следует принимать утром вместе с большим количеством жидкости.

Обычно доза составляет 1 таблетку, которую следует применять 1 раз в сутки. При необходимости дозировка может быть повышена до 2 таблеток в сутки, которые следует применять 1 раз в сутки.

Предварительное лечение диуретиками. Симптоматическая гипотензия может возникнуть в начале терапии Эналаприлом. Чаще она наблюдается у пациентов, у которых предыдущая терапия диуретиками вызвала нарушение водно-электролитного баланса. Терапию диуретиками следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии препаратом.

Дозировка при нарушении функции почек

Клиренс креатинина более 30 мл/мин. Для пациентов с нарушениями почек с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин перед переходом к фиксированной комбинации необходима коррекция дозы эналаприла путем титрования. Для таких пациентов петлевые диуретики более приемлемы за тиазиды. Доза эналаприла и гидрохлортиазида должна быть наименьшей. Необходим периодический контроль калия и креатинина, например, каждые 2 месяца, когда состояние пациента стабилизировалось.

Клиренс креатинина менее 30 мл/мин. Применение препарата противопоказано.

Особые популяции. Для пациентов с уменьшением объема жидкости/соли начальная доза Эналаприла составляет 5 мг (применяется в соответствующей дозировке) или меньше. Для таких пациентов рекомендуется титрование монокомпонентов.

Дозировка для пациентов пожилого возраста. Применение препарата пациентам пожилого возраста проводить в таких же дозах, как и для младших пациентов. В случае физиологической почечной недостаточности перед переходом к фиксированной комбинации необходима коррекция дозы эналаприла путем титрования.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Лечение - симптоматическое и поддерживающее. Применение препарата следует прекратить и тщательно обследовать пациента. Предложенные меры включают: провоцирование рвоты, если препарат был принят недавно, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии с помощью общепринятых мероприятий. 

Эналаприла малеат. Основным проявлением передозировки является выраженная артериальная гипотензия, что возникает в течение 6 часов после приема препарата и сопровождается блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать циркулярный шок, электролитный дисбаланс, гипервентиляцию легких, тахикардию, учащенное сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель. Уровни эналаприла в плазме крови, превышающие в 100 и 200 раз максимальные уровни, которые достигаются при приеме терапевтических доз, по сообщениям, регистрировались после приема соответственно 300 мг и 440 мг еналаприлату. При появлении артериальной гипертензии можно рассмотреть необходимость инфузий ангиотензина II и/или внутривенного введения катехоламинов.

Рекомендуемым лечением при передозировке является внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида. Эналаприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа. 

При брадикардии, резистентной к терапевтическим средствам, показана терапия с помощью кардиостимулятора. 

Гидрохлортиазид. Самыми частыми симптомами являются проявления гипокалиемии, гипохлоремии, гипонатриемии и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. Если применять препарат дигиталиса, гипокалиемия может усилить проявления сердечной аритмии. Также проявлениями передозировки может быть тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, спазмы мышц, парестезия, истощение, расстройства сознания, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).

Следует постоянно контролировать важные показатели жизнедеятельности, концентрации электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Наиболее частыми побочными реакциями были головокружение и повышенная утомляемость, которые обычно исчезали при снижении дозы и редко требовали отмены препарата.

Другими побочными реакциями (1-2%) были: мышечные судороги; тошнота; астения; ортостатические эффекты, включая артериальную гипотензию; головная боль; кашель и импотенция.

Включены побочные реакции, о которых сообщается при применении одного эналаприла или одного гидрохлоротиазида или во время клинических исследований, или после выхода препарата на рынок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неортостатическая гипотензия, пальпитация, тахикардия, боли в грудной клетке.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, диарея, рвота, диспепсия, абдоминальная боль, пептическая язва, метеоризм, запор, сухость во рту, афтозные язвы.

Со стороны нервной системы/психики: синкопе, бессонница, сонливость, парестезии, головокружение, вертиго, утомляемость, недомогание, нервозность, парез (вследствие гипокалиемии).

Со стороны органов дыхания: диспноэ, аллергический альвеолит.

Со стороны кожи: синдром Стивенса – Джонсона, сыпь, зуд, усиленная потливость, диафорез, фоточувствительность или другие дерматологические реакции.

Со стороны системы крови: снижение уровня гемоглобина, гематокрита, а также уменьшение количества тромбоцитов и лейкоцитов, редко – нейтропения, тромбоцитопения, угнетение функции костного мозга.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, недостаточность почек, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: понижение либидо.

Метаболические расстройства: подагра.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах.

Другие: сообщалось о симптомокомплексе, который может включать несколько или все такие симптомы: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит и артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, увеличение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз.

Реакции гиперчувствительности: редко сообщалось о случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»). Очень редко сообщалось об интестинальном ангионевротическом отеке при применении ингибиторов АПФ, включая эналаприл.

Изменения лабораторных показателей: гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия. Наблюдалось повышение уровня азота, мочевины крови и креатинина сыворотки крови, повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина в сыворотке крови. Эти симптомы, как правило, носят обратимый характер при отмене препарата. Отмечались случаи гиперкалиемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии, гиперкальциемии, повышения уровней холестерина и триглицеридов крови. Воздействие на результаты таких лабораторных показателей:

• препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;
• препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови;
• из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функций паращитовидных желез, поэтому перед обследованием оценки их функции лечение препаратом следует прекратить.

Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при применении отдельных компонентов препарата и могут являться потенциальными побочными эффектами препарата.

Эналаприл

Со стороны желудочно-кишечного тракта: илеус, анорексия, изменение вкусовых ощущений, стоматит, глоссит, тошнота.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), холецистит, печеночный некроз, холестаз.

Со стороны нервной системы/психики: депрессия, спутанность сознания, нарушения сна, аномальные сновидения, астения.

Со стороны органов дыхания: легочные инфильтраты, бронхоспазм/астма, боли в горле и охриплость голоса, ринорея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушение сердечного ритма, стенокардия, ортостатическая гипотензия, инфаркт миокарда или инсульт (возможно вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска), феномен Рейно.

Со стороны кожи и слизистых оболочек: фоточувствительность, алопеция, эритродермия, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, пузырчатка.

Со стороны крови: апластическая и гемолитическая анемия, гипонатриемия.

Со стороны иммунной системы: крапивница, анафилактический шок, аутоиммунные нарушения.

Метаболические расстройства: гипогликемия.

Другие: нечеткость зрения, лимфаденопатия, олигурия, синдром нарушения секреции антидиуретического гормона, мышечные судороги.

Гидрохлортиазид

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха (внутрипеченочная, холестатическая), печеночный некроз, холестаз, холецистит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, раздражение желудка, сиаладенит, изменение вкусовых ощущений, тошнота.

Метаболические расстройства: глюкозурия, гипохлоремический алкалоз (что может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную ком), гиперурикемию (что может провоцировать подагрические приступы у пациентов с асимптомным течением заболевания), гипогликемия, снижение глюкозотолерантной диабетической диабетии.

Со стороны крови: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая и гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция, крапивница.

Со стороны кожи и слизистых оболочек: фоточувствительность, некротизирующий ангиит (васкулит), токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны органов зрения: ксантопсия, транзиторное нарушение зрения, хориоидальный выпот.

Со стороны органов дыхания: респираторный дистресс (включая пневмонию и отек легких).

Со стороны нервной системы/психики: беспокойство, дезориентация, изменение настроения, истощение.

Изменения лабораторных показателей: электролитный дисбаланс (включая гипонатриемию).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): неизвестная частота – немеланомный рак кожи (базально-клеточный рак и плоскоклеточный рак). На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и раком кожи.

Другие: лихорадка, интерстициальный нефрит, спазмы мышц, судороги, чувство жажды, половые расстройства.

4 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки № 20 в блистерах в коробке.

По рецепту.

Общество с ограниченной ответственностью "Фармацевтическая компания "Здоровье".

Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.

Инструкция лекарственного средства взята из официального источника — Государственного реестра лекарственных средств Украины.